孫立科

（中國石化股份有限公司 北京燕山分公司,北京 102500）

茚三酮參與的多組分反應(yīng)合成螺雜環(huán)化合物的研究進展

孫立科

（中國石化股份有限公司 北京燕山分公司,北京 102500）

茚三酮代替芳香醛參與多組分反應(yīng)合成螺雜環(huán)化合物的研究進展還未見文獻報道.鑒于此，為了更好地了解這方面的最新動態(tài)，綜述了2005年以來利用茚三酮代替芳香醛參與多組分反應(yīng)來合成相關(guān)螺吡喃化合物的研究進展,主要涉及茚三酮與丙二腈和環(huán)酮的多組分反應(yīng)、茚三酮與兩分子β-二酮的多組分反應(yīng)、茚三酮、茚二酮與萘胺的多組分反應(yīng)、茚三酮、肌氨酸與其它底物的多組分反應(yīng)以及茚三酮與苯肼和芳香醛的三組分反應(yīng)。同時對其發(fā)展方向加以展望。

茚三酮；多組分反應(yīng)；螺雜環(huán)化合物

前言

螺（雜）雜環(huán)化合物表現(xiàn)出相當(dāng)高的生物活性[1～3],是許多藥物和天然生物堿的重要片段[4～5]。在這方面，丁研等綜述了近年來具有抗菌活性的螺環(huán)化合物的研究進展[6]。鑒于此,設(shè)計合成各式具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的分子一直是有機合成化學(xué)的一個熱點[7～9]。2006年，Pradhan綜述了關(guān)于螺（雜）環(huán)化合物合成的研究進展[10]，其中，多組分反應(yīng)為該類物質(zhì)的合成提供了一種高效、便捷的途徑。

多組分反應(yīng)合成的研究工作已經(jīng)開展了近百年，大多數(shù)的反應(yīng)是以芳香醛為底物與各種活性物種之間進行的縮合反應(yīng)來展開的[11-13]，可以描述為一分子醛與幾分子含活性氫物種之間發(fā)生的縮合反應(yīng)。最近研究發(fā)現(xiàn)，靛紅、茚三酮等化合物可以代替芳香醛發(fā)生多組分反應(yīng)合成各種螺雜環(huán)化合物。例如,郭紅云等[14]綜述了靛紅代替芳香醛參與的多組分反應(yīng)合成螺環(huán)化合物的研究進展。2012年，Singh和Desta[15]綜述了利用靛紅分子設(shè)計合成螺環(huán)稠環(huán)基本骨架的研究進展。然而,關(guān)于茚三酮代替芳香醛參與多組分反應(yīng)合成螺雜環(huán)化合物的研究進展還未見文獻報道。為了更好地了解這方面的最新動態(tài)，本文對近幾年茚三酮代替芳香醛參與的多組分反應(yīng)合成相關(guān)螺雜環(huán)化合物的最新研究進展進行了綜述。

1 茚三酮、丙二腈與環(huán)酮等活性組分參與的多組分反應(yīng)

丙二腈分子內(nèi)含有兩個有強吸電子的氰基官能團，使得丙二腈分子中亞甲基位置活性很高，可以和茚三酮發(fā)生Knoevenagel縮合，而且氰基的碳氮三鍵活性也很高，很容易發(fā)生親核加成反應(yīng)、環(huán)化和消去等反應(yīng),因此是一個理想的多組分反應(yīng)底物。

2005年,Shaker等[16]報道了在無溶劑微波輻射條件下茚三酮、丙二腈和1,3-環(huán)二酮“三組分一鍋反應(yīng)”，高收率合成了螺環(huán)1,3-二氧代茚滿吡喃衍生物（式1）。根據(jù)這一反應(yīng)結(jié)果，作者探索了反應(yīng)的機理，具體的合成路徑還有待進一步研究。

式1

隨后又進行了其它不同活性物質(zhì)參與的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在相同條件下1,3-咪唑二酮、2-吲哚酮、3-甲基吡唑酮和巴比土酸衍生物也具有較好的活性，得到相應(yīng)的螺環(huán)1,3-二氧代茚滿吡喃衍生物（式2）。此方法具有反應(yīng)時間短，收率高，綠色環(huán)保等優(yōu)點，擴大了茚三酮在“多組分一鍋反應(yīng)”的應(yīng)用。

2010年,Ghahremanzadeh等[17]實現(xiàn)了茚三酮,丙二腈和4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的“三組分一鍋反應(yīng)”合成得到了螺環(huán)1,3-二氧代茚滿吡喃衍生物，其收率為65%（式3）。該反應(yīng)也是以p-TSA為催化劑，在水相中進行反應(yīng)，具有環(huán)境友好、操作簡便等優(yōu)點。

同一年，Karimi等[18]在研究了靛紅參與的多組分反應(yīng)合成螺環(huán)化合物的基礎(chǔ)上，進一步研究了水合茚三酮、丙二腈與具有反應(yīng)活性的4-羥基香豆素組成的“三組分一鍋反應(yīng)”合成螺環(huán)1,3-二氧代茚滿吡喃衍生物（式4）。該反應(yīng)首次使用明礬（KAl (SO4)2·12H2O）來代替氯化三乙基芐基銨作為有效的催化劑,在以H2O或H2O-EtOH作為溶劑，反應(yīng)溫度25℃條件下，高收率得到了相應(yīng)的螺環(huán)化合物（收率為92%）。這一合成方法具有反應(yīng)條件溫和，污染少等特點。

式2

式3

式4

2011年,He等[19]在前人研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)用NaHCO3作為催化劑在乙醇回流條件下，茚三酮,丙二腈和一些1,3-環(huán)二酮同樣可以有效地合成這類螺環(huán)1, 3-二氧代茚滿吡喃衍生物(式5)。該合成方法具有催化劑廉價易得，操作簡單，收率高等優(yōu)點。

式5

另外，作者也嘗試使用4-羥基香豆素作為一種反應(yīng)組分來進行類似反應(yīng)的研究（式6）。令人滿意的是，4-羥基香豆素也同樣適合于這一反應(yīng)條件，得到相應(yīng)的螺雜環(huán)化合物，其收率為82%。

式6

同年,郭紅云等[20]利用堿性離子液體[Bmin][OH]作為催化劑，也進行了上述的茚三酮、丙二腈和1,3-環(huán)二酮的“三組分一鍋反應(yīng)”，在較短的反應(yīng)時間（15～20min）獲得了很好的產(chǎn)品收率（81%～94%）（式7）。該方法條件溫和,操作簡單,后處理方便，反應(yīng)時間短，對環(huán)境友好，且催化劑可以方便地回收，循環(huán)使用4次其催化活性并沒有顯著降低。

式7

在此研究基礎(chǔ)上，作者又嘗試用2-萘酚和8-羥基喹啉（式8）取代1,3-環(huán)二酮參與該反應(yīng)，結(jié)果得到了氰基水解并在醇中酯化后的產(chǎn)物。該反應(yīng)中，如果是用甲醇為溶劑得到的是甲酯產(chǎn)物，在乙醇中則得到了乙酯的產(chǎn)物。

2012年，Khurana[21]發(fā)現(xiàn)在以聚乙二醇（PEG）穩(wěn)定的鎳納米顆粒（Ni nanoparticles）為催化劑，乙二醇為溶劑的條件下，茚三酮、丙二腈和1,3-環(huán)二酮化合物可以在室溫下發(fā)生“三組分一鍋反應(yīng)”得到了一系列螺環(huán)1,3-二氧代茚滿吡喃衍生物（4）（式9）。這一新的合成方法具有反應(yīng)條件溫和、收率高（收率均在88%以上）和反應(yīng)時間短（5～20min）等優(yōu)點。

式9

2013年，Zhang和Yan[22]報道了水合茚三酮、丙二腈和3-芳氨基環(huán)己酮組成的三組分，在以三乙胺為催化劑，乙醇為溶劑，在室溫的條件下反應(yīng)2h，得到了相應(yīng)的雜環(huán)[3,3,3]螺槳烷（式10）。

式10

然而，作者發(fā)現(xiàn)，在相同的反應(yīng)條件下，當(dāng)水合茚三酮、丙二腈與3-芳氨基環(huán)戊酮進行“三組分一鍋反應(yīng)”時，卻沒有生成預(yù)期的雜環(huán)[3,3,3]螺槳烷類化合物，而是得到了螺環(huán)雜環(huán)化合物作為主要產(chǎn)物（式11），其收率為61%～78%。

式11

式8

2 茚三酮與兩分子β-二酮的多組分反應(yīng)

2-羥基萘醌是最近幾年被發(fā)現(xiàn)可用于多組分反應(yīng)的活性成分。2008年，Bazgir等[23]進行了茚三酮和兩分子2-羥基萘醌的三組分反應(yīng)，合成了結(jié)構(gòu)高度對稱的螺吡喃化合物，其收率為62%（式12）。該反應(yīng)是以p-TSA（對甲苯磺酸）為催化劑，在水相中進行反應(yīng)，具有環(huán)境友好、操作簡便等優(yōu)點。

式12

2010年，Naskar等[24]發(fā)現(xiàn)使用蒙脫石K-10（Montmorillonite K-10 clay）作為催化劑，在無溶劑微波輻射條件下，茚三酮可以和兩分子3-位未取代的吲哚發(fā)生“多組分一鍋反應(yīng)”，得到2,2-雙吲哚基-1, 3-茚二酮（式13）。該合成方法同樣具有反應(yīng)時間短,收率高，對環(huán)境友好等優(yōu)點。

式13

在相同的催化反應(yīng)條件下，茚三酮與兩分子3-位取代的吲哚同樣也可以發(fā)生“多組分一鍋反應(yīng)”，但得到了含有環(huán)外烯鍵雙吲哚茚二酮作為唯一產(chǎn)物（式14），其收率均在90%以上。

式14

進一步，在該催化反應(yīng)條件下，嘗試茚三酮與兩分子3-位未取代的吲哚和鄰苯二胺進行“四組分一鍋反應(yīng)”同樣也獲得了成功，高收率得到了更為復(fù)雜的雙吲哚基螺環(huán)化合物（收率>90%）（式15）。

式15

3 茚三酮、茚二酮與萘胺的“三組分一鍋”反應(yīng)

2012年，Moghadam[25]發(fā)現(xiàn)用茚三酮替代靛紅組分與茚二酮和萘胺組成的“三組分一鍋反應(yīng)”合成也可以合成四環(huán)稠環(huán)的螺雜環(huán)化合物（式16）。該反應(yīng)選用離子液體TMGTf(即N,N,N,N-tetramethylguanidinium triflate)作為催化劑溶劑,收率高達94%。所用離子液體起到了有機溶劑和催化劑的雙重作用，而且在循環(huán)使用多次后，產(chǎn)品的收率仍然沒有明顯的降低。作者也曾嘗試用苯胺代替萘胺，但沒有得到預(yù)想的結(jié)果。

式16

4 茚三酮、肌氨酸與其它底物的“多組分一鍋反應(yīng)”

1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是合成五元雜環(huán)常見的方法之一。從現(xiàn)有的文獻報道來看，用茚三酮的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)研究非常少,而靛紅的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)較多。在此方面，2007年，Sridhar等[27]在研究了靛紅的多組分反應(yīng)的基礎(chǔ)上，進一步擴展到茚三酮、肌氨酸和2-（雜）芳亞甲基環(huán)戊酮的“三組分一鍋反應(yīng)”。當(dāng)該反應(yīng)在回流的甲醇溶液中進行，螺環(huán)產(chǎn)品的收率僅為8%～20%。而當(dāng)采用無溶劑微波加熱的條件下，反應(yīng)收率有大幅度提高，最高收率可以達到90%。(式17).

2012年Wei等[26]報道了茚三酮,肌氨酸和2-芳乙烯基茚酮的“三組分一鍋反應(yīng)”，在甲醇回流2～4.5h，得到結(jié)構(gòu)新穎的三環(huán)螺雜環(huán)化合物（式18）。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)傳統(tǒng)的加熱方式改為在微波輻射條件下進行這一反應(yīng)時，反應(yīng)時間要求僅為2～3min，收率高達85%～96%。因此采用微波輻射方法進行這一反應(yīng)具有收率高反應(yīng)時間短等優(yōu)點。

式18

此外，他們也研究了反應(yīng)機理,推測茚三酮首先與肌氨酸環(huán)合生成噁唑烷（A）中間體,然后脫去二氧化碳得1,3-偶極子的中間產(chǎn)物（B）,進一步與查爾

式20

5 茚三酮、丁炔二酸二乙酯與喹啉、異喹啉或吡啶組成的“三組分一鍋反應(yīng)”

2007年,Yavari等[29]發(fā)現(xiàn)茚三酮和丁炔二酸乙酯可以分別與喹啉,異喹啉及吡啶在二氯甲烷為溶劑，無需催化劑和加熱的條件下就可以發(fā)生“三組分一鍋反應(yīng)”。室溫反應(yīng)24h后，以較高的收率得到相應(yīng)的螺環(huán)雜環(huán)化合物（式21）。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率高等優(yōu)點。

6 茚三酮與苯肼和芳香醛組成的“三組分一鍋反應(yīng)”

酮發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得最終產(chǎn)物，其可能的機理如下圖（式19）所示：

式19

2012年，Moemeni等[28]報道了茚三酮、肌氨酸、鄰苯二胺與查爾酮組成的四組分在乙醇回流條件下，進行“四組分一鍋反應(yīng)”，有效合成了喹啉稠環(huán)的螺雜環(huán)化合物（Eq.20），其收率高達84%～93%。另外，這一反應(yīng)也可以在回流的二甲基亞砜溶劑中進行，以同等的收率（82%～90%）得到目標(biāo)化合物（式21）。在二甲基亞砜溶劑中，反應(yīng)時間為2h，而在乙醇溶劑中，反應(yīng)時間為5h。但使用二甲基亞砜作為溶劑，反應(yīng)后處理比較繁瑣，產(chǎn)品不易分離提純。

式21

2012年，Yavari等[30]在前期的工作基礎(chǔ)上，又開發(fā)了茚三酮、苯肼和芳香醛組成的“三組分一鍋反應(yīng)”。該反應(yīng)以乙腈為溶劑，在室溫條件下反應(yīng)2～4h，以很好的收率得到三環(huán)稠環(huán)的吡唑類衍生物4（74%～90%）（式22）。該反應(yīng)同樣具有反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率高等優(yōu)點。

式22

7 結(jié)論與展望

綜上所述,茚三酮作為一種活潑的羰基化合物在取代醛與多組分反應(yīng)的研究中取得了很大的成功,是多組分反應(yīng)研究中的一次重大突破，同時也為螺雜環(huán)化合物的合成提供了一種簡單的途徑。目前該領(lǐng)域的研究還處于初步階段，需要加以不斷深化和完善。我們認為今后該領(lǐng)域的發(fā)展方向有以下3個方面:（1）本文討論的許多反應(yīng)需要不斷開發(fā)高效廉價的催化劑和合適溶劑以縮短反應(yīng)時間提高產(chǎn)率。（2）以茚三酮為基礎(chǔ)與其他各種活性組分（如丙二腈、二酮、胺等）組合,研究探索新穎的三組分、四組分以及更多組分的反應(yīng)類型,合成更加復(fù)雜的雜環(huán)化合物.（3）尋找與茚三酮結(jié)構(gòu)類似的活性羰基化合物（如蒽醌）代替茚三酮參與多組分反應(yīng),合成各種新的螺雜環(huán)化合物,為雜環(huán)化合物庫補充新的成員。

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Progress in the Synthesis of Spiroheterocyclic Compounds via Ninhydrin-Mediated Multicomponent Reactions

SUN Li-Ke
(Beijing Yanshan Branch,China Petroleum&Chemical Corporation，Beijing 102500,China)

To the best of our knowledge,the review on the use of ninhydrin in place of aromatic aldehydes for the synthesis of spiroheterocyclic compounds has never been reported．Thus,it is hoped that this review will demonstrate the synthetic potential of ninhydrin and generate some new ideas in this area．The present review focuses on the development in the use of ninhydrin instead of aromatic aldehyde in multi-component reactions for the synthesis of spiroheterocyclic compounds in the period of 2005～2013,involving the multicomponent reactions of ninhydrin with malononitrile and cyclic ketone,ninhydrin with two β-diketones,ninhydrin with 1,2-indandione and naphthylamine,ninhydrin with sarcosine and other substrates as well as ninhydrin with phenylhydrazine and aromatic aldehyde．Meanwhile,this review also describes its development tendency．

Ninhydrin;multicomponent reaction;spiroheterocyclic compounds

TQ25

A

1001-0017（2013）06-0063-07

2013-07-21

孫立科（1981-），男，遼寧大連人，工程師，主要研究方向:精細化工。