陳 潔， 黃宏平

(皖南醫(yī)學(xué)院 細胞電生理研究室， 蕪湖 241002)

應(yīng)激一般指機體遭受到各種傷害性刺激(如缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)、饑餓、疼痛、寒冷以及精神緊張、焦慮不安等)，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)受到威脅時，除引起機體與刺激直接相關(guān)的特異性變化外，還引起一系列與刺激性質(zhì)無直接關(guān)系的非特異性適應(yīng)反應(yīng)，使機體生理功能可以維持在新的穩(wěn)態(tài)。這種非特異性反應(yīng)稱為應(yīng)激反應(yīng)。也稱全身適應(yīng)綜合癥。應(yīng)激常引起機體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸系統(tǒng)活動加強，同時藍斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元/交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)也參與，促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophin hormone, ACTH)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)、兒茶酚胺(catecholamine)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)、生長激素(growth hormone)、催乳素(prolactin, PRL)、胰高血糖素、血管升壓素(vasopressin, AVP)、醛固酮等分泌增加，產(chǎn)生一系列非特異性反應(yīng)，增強機體抵抗力。中縫背核(dorsal raphe nucleus， DRN)的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能、藍斑(locus coeruleus, LC)的去甲腎上腺素 (norepinephrine， NE) 能及黑質(zhì)(substantia nigra， SN)的多巴胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元的軸突投射到大腦情緒控制腦區(qū)，這些單胺能神經(jīng)元與下丘腦、邊緣系統(tǒng)、新皮質(zhì)、小腦、脊髓神經(jīng)元之間存在突觸聯(lián)系，調(diào)節(jié)投射腦區(qū)神經(jīng)元的活性，該系統(tǒng)處于穩(wěn)態(tài)水平，是大腦功能維持正常的前提。急性應(yīng)激導(dǎo)致HPA軸激活是人體對外界刺激的適應(yīng)性反應(yīng)，由此造成的單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)短時間的變化，不會破壞穩(wěn)態(tài)。而持續(xù)的反復(fù)的刺激造成的長期慢性應(yīng)激損傷HPA軸的負反饋控制功能。神經(jīng)形態(tài)學(xué)的研究認為應(yīng)激抑制成年海馬齒狀回神經(jīng)元再生，抑制海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元樹突重構(gòu)，使突觸數(shù)目減少；應(yīng)激使前額葉皮質(zhì)樹突萎縮，樹突棘減少，而使杏仁核樹突增生等神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)變化；分子水平研究顯示應(yīng)激調(diào)節(jié)與神經(jīng)元分化和結(jié)構(gòu)重組有關(guān)的基因表達，比如抑制糖皮質(zhì)激素受體mRNA的表達，抑制腦源性神經(jīng)生長因子BDNF的基因表達，抑制與囊泡再循環(huán)有關(guān)的蛋白Mss4的表達等，同時使單胺能神經(jīng)元功能長期處于不穩(wěn)定狀態(tài)[1]。

1 應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥患者單胺類遞質(zhì)的改變

抑郁癥是指以心情持續(xù)低落、情緒障礙為主要表現(xiàn)的疾病，是臨床中最為常見的一種精神疾病。從人類抑郁癥發(fā)病的實際情況來看，應(yīng)激性生活事件是抑郁癥的明顯促發(fā)因素。隨著生活節(jié)奏加快和工作學(xué)習(xí)壓力的增大，越來越多的人處于慢性心理應(yīng)激狀態(tài)。而長期處于這種狀態(tài)容易產(chǎn)生應(yīng)激損傷，誘發(fā)抑郁癥的發(fā)生。關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機制，神經(jīng)生物學(xué)家認為抑郁癥是一種生物學(xué)現(xiàn)象，可能與大腦中調(diào)控情緒反應(yīng)的某種機制出了問題有關(guān)，是心理社會因素和各種生物學(xué)因素交互作用的結(jié)果。應(yīng)激因子或者應(yīng)激環(huán)境通常先于抑郁癥狀存在；應(yīng)激事件導(dǎo)致神經(jīng)化學(xué)方面的改變與抑郁癥有關(guān)。抑郁自殺者應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)肽發(fā)生改變，LC部位促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin-releasing hormone， CRH)，AVP，胃泌素釋放肽(gastrin-releasing peptide， GRP)免疫活性增加[2]。抑郁癥的發(fā)病機制復(fù)雜，但國內(nèi)外的研究都表明單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-TH、NE、DA)水平紊亂與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。應(yīng)激增加了神經(jīng)元的活性，加速了單胺類遞質(zhì)的釋放和更新,使得大腦中的單胺類遞質(zhì)濃度發(fā)生波動，進而影響單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，特別是5-TH在抑郁癥發(fā)病和治療中占據(jù)著非常重要的地位。抑郁癥病理尸檢的結(jié)果顯示腦干和額葉5-HT含量降低以及海馬5-HT受體總量減少[3]。有嚴(yán)重抑郁癥家族史的易感者，或者嚴(yán)重抑郁癥治療緩解后不再服藥的停藥患者，暫時的5-HT缺乏將導(dǎo)致情緒低落，但是正常健康人的情緒并沒有因為5-HT或者NE/DA的減少而被抑制[4]。重性抑郁癥患者5-HT含量存在著明顯的性別差異，表現(xiàn)為女性患者低于男性患者。隨著自殺觀念和自殺行為嚴(yán)重程度的增加,5-HT含量有逐漸下降的趨勢,而NE含量有逐漸上升的趨勢[5]。抑郁自殺者的尸檢證據(jù)表明，中縫背核的5-HT自身受體也就是5-HT1A 受體表達顯著上調(diào)。5-HT自身受體的增加可抑制5-HT的釋放，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[6]。抑郁癥患者海馬以及背外側(cè)前額皮質(zhì)部位突觸后的5-HT1A 受體數(shù)目減少，提示在抑郁癥中突觸后的5-HT能突觸傳遞功能下降[7]。Mizoguchi 等[8]也觀察到慢性應(yīng)激導(dǎo)致前額葉DA釋放的顯著降低，伴隨DAD1受體密度增高，而前額葉內(nèi)注射一種D1受體的激動劑能改善慢性應(yīng)激導(dǎo)致的空間工作記憶損害。這說明由應(yīng)激引起的抑郁癥患者的認知功能障礙與DAD1系統(tǒng)有關(guān)。而電驚厥療法可以治療重度抑郁癥，根據(jù)PET觀察的結(jié)果，這種治療方法的效果與大腦多巴胺轉(zhuǎn)運體，囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2，D1受體增加有關(guān)[9]。人腦正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)(PET)研究顯示抗抑郁藥premipexole主要與紋狀體以外的腦區(qū)如前額葉，杏仁核，內(nèi)側(cè)和外側(cè)丘腦神經(jīng)元上的D2/D3受體結(jié)合，發(fā)揮抗抑郁效果[10]。

2 應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥模型動物腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的變化

以應(yīng)激因素模擬造成抑郁癥的誘因來制作抑郁動物模型，其發(fā)病機理可能與人類抑郁癥更接近，因為此模型動物表現(xiàn)出活動減少，探究行為減弱，對糖水的攝取減少，與抑郁癥臨床診斷中的行為活動改變、興趣或快感的喪失有一定的相似性，所以慢性應(yīng)激動物模型被廣泛地運用于應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥的相關(guān)研究。應(yīng)激通過HPA軸影響與單胺神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的藍斑核，中縫核，黑質(zhì)神經(jīng)元的興奮性。在情緒和心境變化中5-HT和NE/DA起重要的作用。小鼠在社會應(yīng)激中，諸如面對比自身兇猛的動物時，表現(xiàn)為主動和被動的兩種行為狀態(tài)，此時下丘腦中CRH減少，5-HT合成酶減少[11]。在體的細胞內(nèi)記錄技術(shù)發(fā)現(xiàn)CRH直接激活LC神經(jīng)元。LC激活后釋放NE，可以增加大腦中NE濃度。這種激活作用與LC神經(jīng)元上CRH1受體激活，cAMP介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[12]。5-HT、NE和 DA都可以刺激下丘腦分泌CRH[13]。這表明下丘腦神經(jīng)元與分泌5-HT,NE的神經(jīng)元之間存在正反饋神經(jīng)環(huán)路。幼年期的應(yīng)激也可以刺激LC分泌NE，同時使杏仁核皮質(zhì)醇增加[14]。動物實驗表明不同類型的應(yīng)激對不同腦區(qū)的單胺類遞質(zhì)影響也是不同的。比如生理和心理應(yīng)激會激活海馬和下丘腦的5-HT神經(jīng)元，而束縛應(yīng)激增加了DRN中5-HT濃度，卻不影響下丘腦5-HT水平[15]。不可控制性的應(yīng)激導(dǎo)致學(xué)習(xí)無助行為，部分原因是不可控制性的應(yīng)激激活了DRN神經(jīng)元。DRN內(nèi)注入小劑量CRH抑制DRN 中5-HT能神經(jīng)元的興奮性，也阻斷了大鼠的學(xué)習(xí)無助行為，這與CRHR1受體激活有關(guān)，而并未激活CRHR2受體[16]。抑郁癥大鼠中縫背核的5-TH的含量低于正常對照組大鼠，而通過增加中縫背核的5-TH的含量就可以改善抑郁模型大鼠的行為表現(xiàn)[17]。微透析技術(shù)測量強迫游泳實驗中大鼠紋狀體中細胞外5-HT含量增多，杏仁核和中隔核的5-HT含量下降，而額葉和海馬區(qū)的5-HT含量無明顯變化，但這5個區(qū)域的5-HT 代謝產(chǎn)物5-HIAA(5-羥吲哚乙酸)含量均減少，這提示抑郁癥的發(fā)病可能與這些腦區(qū)的單胺氧化酶活性水平下降有關(guān)[18]。通過基因調(diào)控產(chǎn)生中縫背核低表達5-HT自身受體5-HT1A的小鼠，由于自身抑制減弱，中縫核神經(jīng)元放電增加，對受體激動劑的反應(yīng)減弱，對氟西汀的反應(yīng)增強，對應(yīng)激刺激表現(xiàn)出較弱的主動行為反應(yīng)，但是通過基因手段增加或減少中縫背核的5-HT1A受體數(shù)目并不影響前腦基礎(chǔ)的5-HT濃度，也不影響小鼠的沖突-焦慮行為。這就提示針對5-HT1A受體的抗抑郁藥主要是改變5-HT1A受體本身，使之?dāng)?shù)目減少起到抗抑郁的功能[19]。應(yīng)激本身可以激活下丘腦CRH神經(jīng)元和LC-NE系統(tǒng)，但是HPA軸的激活使腎上腺釋放的糖皮質(zhì)激素起到負反饋調(diào)節(jié)作用，抑制LC-NE系統(tǒng)，卻興奮中腦邊緣皮質(zhì)DA系統(tǒng)，以及杏仁核的CRH神經(jīng)元。應(yīng)激通過影響CRH神經(jīng)元，單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)，進而引起軀體功能的失調(diào)包括精神障礙性的功能失調(diào)[20]。對于雌性Long-Evans 大鼠，21天的慢性社會應(yīng)激模型組中，大鼠不動時間增加，體重下降，有糖精偏愛，生理周期出現(xiàn)紊亂，同時可卡因?qū)е碌亩喟桶丰尫疟灰种疲?-HT的變化也受到抑制[21]。這也許是女性抑郁癥患者更多見的一個佐證，與女性多巴胺，5-HT系統(tǒng)更易受到應(yīng)激的影響有關(guān)。

通過比較抑郁癥患者以及抑郁癥模型動物的研究，不難發(fā)現(xiàn)應(yīng)激對5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的影響在人類和其他動物之間存在相似性，都表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量減少，突觸前5-HT1A受體增高而突觸后5-HT1A受體減少。但是NE遞質(zhì)系統(tǒng)(或DA遞質(zhì)系統(tǒng))的變化并不能在抑郁癥患者和抑郁癥模型動物中同時看到。因此，應(yīng)激影響單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)造成抑郁癥可能主要是影響了5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，而對NE遞質(zhì)系統(tǒng)(或DA遞質(zhì)系統(tǒng))造成的影響不是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的主要原因。應(yīng)激之所以導(dǎo)致抑郁癥發(fā)作主要是應(yīng)激影響了中縫核分泌5-HT。中樞的5-HT水平對HPA軸也存在反饋控制，在長期慢性應(yīng)激時主要表現(xiàn)為正反饋，使中樞的單胺神經(jīng)遞質(zhì)分泌越來越少。抑郁癥的發(fā)病與應(yīng)激抑制了中樞5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)功能密切相關(guān)。

3 抑郁癥患者的單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)存在穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)障礙

通過對抑郁癥臨床治療的有效藥物進行研究，幾乎所有在臨床上有效的抗抑郁劑都能夠增加突觸間隙5-HT和NE的水平，在常用的抗抑郁癥的藥物中，其中三環(huán)類的藥物主要就是通過抑制突觸前膜對單胺遞質(zhì)5-HT和NE的再攝取過程，增加突觸間隙5-HT,NE的濃度，達到治療抑郁癥的效果[22]。而選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)則主要通過抑制5-HT轉(zhuǎn)運體功能，選擇性阻斷5-HT的再攝取機制，從而增加大腦5-HT含量而發(fā)揮抗抑郁作用，但這些藥物目前也只對70%～80%的抑郁癥患者有效[23]。這提示治療效果除了與個體差異有關(guān)外，患者存在著單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)障礙。人群Meta-分析就發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療中斷所引起的抑郁癥發(fā)病的風(fēng)險與治療藥物引起前額葉皮質(zhì)5-HT和NE水平增加的程度正相關(guān)[24]。當(dāng)停止藥物治療時，抑郁癥的再次發(fā)作取決于停藥的情況。這就說明在長期的抗抑郁治療中，藥物干預(yù)試圖把機體的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)調(diào)整到平衡狀態(tài)，而抑郁癥病人卻對藥物產(chǎn)生耐受，使單胺水平超過了平衡狀態(tài)，一旦停藥，機體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制來不及恢復(fù)，導(dǎo)致抑郁癥的復(fù)發(fā)。這與臨床上長期使用激素類藥物停藥的原則類似，不能立即停藥，必須給機體功能恢復(fù)的時間。應(yīng)激相關(guān)的精神障礙不僅抑郁癥一種,針對CRH,5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物開發(fā)將是藥物治療抑郁癥的方向。這使我們在利用動物模型深入研究抑郁癥的發(fā)病機制的同時，又提示我們CRH,5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的改變既可能是應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病原因，也可能是應(yīng)激影響情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)的主要環(huán)節(jié)。

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