沈銀忠 盧洪洲

（1. 上海市（復(fù)旦大學附屬）公共衛(wèi)生臨床中心 上海 201508；2. 復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院 上海 200040）

流行性感冒（in fl uenza）（簡稱流感）和禽流感（avian in fl uenza）是影響人類健康的主要疾病。隨著人類生存環(huán)境的變化，各種新發(fā)流感病毒感染仍時有出現(xiàn)和流行。近年來，新型抗流感病毒藥物的上市為流感和禽流感患者治療提供了更多選擇。早期抗病毒治療對于改善流感患者的預(yù)后至關(guān)重要。為了提高臨床醫(yī)生對各種流感和禽流感的治療水平、促進臨床抗流感病毒治療的合理開展，本文就流感和禽流感的抗病毒治療作一介紹。

1 流感和禽流感流行概況

流感是由流感病毒引起的一種極為常見的急性呼吸道傳染病。流感病毒可分為甲、乙、丙3型。其中，甲型流感依據(jù)病毒血凝素（hemagglutinin, HA）的不同可分為1～16種亞型、依據(jù)病毒神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase,NA）的不同可分為1～9種亞型，不同的HA亞型可以與不同的NA亞型相互組合形成不同的流感病毒。流感目前仍是人類最常見的疾病之一，近年來流行且對人類健康影響較大是甲型H1N1型流感。

2009年4月初，甲型H1N1型流感開始在墨西哥和美國出現(xiàn)，此后在全球廣泛流行[1]。此次疫情的病原體為變異后的新型甲型H1N1型流感病毒，該病毒包含有豬流感、禽流感和人流感3種流感病毒的基因片段，患者主要表現(xiàn)為流感樣癥狀，少數(shù)病例可出現(xiàn)病毒性肺炎及其并發(fā)癥，重者可能死亡。甲型H1N1型流感目前在世界各地仍有流行。

禽流感的全稱是禽類流行性感冒，是由甲型流感病毒引起的傳染性疾病，被國際獸疫局定為甲類傳染病，又稱真性雞瘟或歐洲雞瘟。禽流感按病原體致病性不同，可分為高致病性、低致病性和非致病性3類。人禽流行性感冒（簡稱人禽流感）是由禽甲型流感病毒的某些亞型中的毒株引起的人的急性呼吸道傳染病，目前出現(xiàn)的主要是H5N1型禽流感和H7N9型禽流感。其他亞型禽流感如H7N7型、H7N2型、H7N3型和H9N2型禽流感等也可感染人類，但很少導(dǎo)致人出現(xiàn)嚴重癥狀或死亡，多為輕癥或亞臨床感染。

人感染H5N1型禽流感首次于1997年出現(xiàn)在我國香港，后在泰國、越南等15個國家和地區(qū)流行，在世界范圍內(nèi)引起了廣泛關(guān)注[2-3]。盡管目前人感染H5N1型禽流感只是在局部地區(qū)出現(xiàn)，但因考慮到人類對該禽流感病毒普遍缺乏免疫力、人類感染H5N1型禽流感后的病死率高（接近60%）以及該禽流感病毒可能出現(xiàn)變異而導(dǎo)致其在人間傳播等，世界衛(wèi)生組織認為人感染H5N1型禽流感可能是對人類存在潛在威脅最大的疾病之一。

2013年3月31日，我國首次確認3例人感染H7N9型禽流感病例，這是世界上首次報道由甲型H7N9型禽流感病毒引起的人感染病例，此后在我國上海、北京、浙江、江蘇和江西等?。ㄊ校┚胁±龍蟾鎇4-5]。甲型H7N9型禽流感病毒是一種甲型流感病毒，既往僅在禽間發(fā)現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)過人感染情況。初步研究表明，該病毒是一種全新的重組病毒，目前認為是由禽鳥禽流感病毒基因重配形成的新型病毒。在臨床上，多數(shù)患者發(fā)病前具有禽類接觸史，目前認為這種H7N9型禽流感病毒跨種傳播至人體后可引起人重癥肺炎表現(xiàn)[4-5]，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱和咳嗽，常迅速出現(xiàn)多臟器功能衰竭[6]。

2 抗流感病毒藥物[7]

抗流感病毒藥物按作用機制可大致分為兩類，一類作用于病毒表面的糖蛋白神經(jīng)氨酸酶，另一類作用于離子通道M2蛋白。神經(jīng)氨酸酶抑制劑主要有奧司他韋（oseltamivir）和扎那米韋（zanamivir），對甲型和乙型流感病毒均有效。離子通道M2阻滯劑有金剛烷胺（amantadine）和金剛乙胺（rimantadine），是針對甲型流感病毒的藥物。

2.1 奧司他韋

奧司他韋口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶催化轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，后者能夠競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點結(jié)合，是一種強效、高選擇性的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶在流感病毒的生活周期中發(fā)揮著重要作用。流感病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制表達和組裝之后會以出芽的形式突出于宿主細胞上，但與宿主細胞以凝血酶-唾液酸相連接。神經(jīng)氨酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解、解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯(lián)系，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制神經(jīng)氨酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈。奧司他韋通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。

奧司他韋于1999年被美國FDA批準上市，在我國于2004年上市。奧司他韋有膠囊（有30、45和75 mg 3種規(guī)格）和口服懸濁液（12 mg/ml）兩種劑型?？诜覞嵋盒枰洳兀褂们白⒁鈱⑵鋼u勻。奧司他韋口服后很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，至少75%的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進入體循環(huán)，藥物的吸收不受進食因素的影響。奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物均不是主要細胞色素同功酶的底物或抑制劑，與其他藥物之間的相互作用較少。

奧司他韋的用法為：成人，75 mg、bid。對1歲以上兒童，＜ 15 kg，30 mg、bid；15～ 23 kg，45 mg、bid；24～ 40 kg，60 mg、bid；＞ 40 kg，75 mg、bid。對1歲以下兒童，＜3個月，12 mg、bid；3～5個月，20 mg、bid；6～11個月，25 mg、bid。

奧司他韋治療的耐受性好，在成人中的最常見不良反應(yīng)包括惡心和嘔吐，但通常并不嚴重，多發(fā)生在開始治療的頭2 d內(nèi)。與食物同服可減少這些不良反應(yīng)。奧司他韋的口服懸濁液在果糖不耐受癥患者中可引起腹痛和腹瀉。奧司他韋可引起過敏反應(yīng)如皮疹等；還可引起神經(jīng)精神癥狀如幻覺、譫妄等，應(yīng)注意觀察患者是否出現(xiàn)異常行為。奧司他韋的其他不良反應(yīng)包括頭痛、鼻衄和疲倦等。

2.2 扎那米韋

扎那米韋通過抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶而改變流感病毒在感染細胞內(nèi)的聚集和釋放，美國FDA于1999年批準用于7歲以上人群的甲型和乙型流感治療以及5歲以上人群的預(yù)防性抗流感病毒治療，但目前尚未批準用于7歲以下兒童流感的治療。扎那米韋為吸入粉霧劑，可誘導(dǎo)支氣管痙攣，不推薦用于有潛在肺疾病患者，乳糖過敏者亦不應(yīng)使用。扎那米韋的用法為：成人，10 mg、bid；7歲以上兒童，10 mg、bid。扎那米韋的常見不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、鼻部不適、咳嗽以及耳、鼻、喉感染等。扎那米韋可引起過敏反應(yīng)，還可引起神經(jīng)精神癥狀。

2.3 其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑

laninamivir為長效選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑，為吸入制劑，一次吸入后的藥物有效濃度可維持5 d以上，可單次給藥治療流感病毒感染。laninamivir對甲型和乙型流感病毒感染均有效，可用于治療季節(jié)性流感、甲型H1N1型流感和H5N1型禽流感，對耐奧司他韋的流感病毒感染也有效[8]。

研發(fā)中的新型抗流感病毒藥物帕拉米韋（peramivir）已獲得美國FDA的緊急使用授權(quán)，即在某些情況下可使用帕拉米韋治療某些確診或疑似甲型H1N1型流感病例。帕拉米韋是一種新型環(huán)戊烷類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，有效性和安全性尚未確立，尚未獲得美國FDA的批準上市。我國已批準帕拉米韋，用于治療危重流感患者。

體內(nèi)、外研究和動物實驗顯示，favipiravir（T-705）具有很好的抗流感病毒作用，目前正在進行相關(guān)臨床研究[9-10]。

2.4 離子通道M2阻滯劑

金剛烷胺和金剛乙胺都是針對甲型流感病毒的藥物，抗病毒機制是通過與M2蛋白結(jié)合而阻滯M2離子通道、使宿主細胞中的流感病毒不能釋放出衣殼中的遺傳物質(zhì)，導(dǎo)致病毒不能在被感染的細胞中復(fù)制，也不能轉(zhuǎn)錄翻譯病毒蛋白。金剛烷胺已于1966年被美國FDA批準用于治療甲型流感，但不能用于孕婦。金剛乙胺于1993年被美國FDA批準。此類抗流感病毒藥物的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈和失眠等，其中金剛乙胺的不良反應(yīng)相對較少。此類抗流感病毒藥物應(yīng)在出現(xiàn)流感癥狀后及早使用，且在癥狀消失后至少持續(xù)用藥2 d。使用金剛烷胺或金剛乙胺治療流感時約有1/3的患者出現(xiàn)耐藥病毒株并存在交叉耐藥現(xiàn)象，一般在開始治療后2～3 d出現(xiàn)耐藥株。

3 流感和禽流感的抗病毒治療[7]

此類疾病的治療需堅持預(yù)防隔離與藥物治療并重、抗流感病毒治療與對癥治療并重的原則，基本原則包括及早使用抗流感病毒藥物、避免盲目或不恰當使用抗菌藥物、加強支持治療、預(yù)防和治療并發(fā)癥以及合理使用對癥治療藥物等。

3.1 季節(jié)性流感的抗病毒治療

對于季節(jié)性流感，盡管治療指南建議使用抗流感病毒治療，但臨床醫(yī)生常認為抗流感病毒治療作用不大而并不對患者進行抗流感病毒治療。隨機臨床研究顯示，對于季節(jié)性流感患者，在其癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)開始給予抗流感病毒治療有助于縮短病程和減輕疾病的嚴重程度。我國流感診治指南建議，對確診或高度疑似流感且有出現(xiàn)并發(fā)癥高危因素的成人和兒童患者，無論有無基礎(chǔ)疾病、是否接種過流感疫苗以及病情輕重，均應(yīng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予抗流感病毒治療；對發(fā)病48 h后確診或高度疑似的患者，也建議給予抗流感病毒治療[11]。

3.2 甲型H1N1型流感的抗病毒治療

藥敏試驗表明，甲型H1N1型流感病毒對奧司他韋和扎那米韋敏感，而對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。因此，治療甲型H1N1型流感應(yīng)選用奧司他韋或扎那米韋。早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑有助于減少甲型H1N1型流感的并發(fā)癥、縮短住院患者的住院時間和降低病死率[1]。甲型H1N1型流感多表現(xiàn)為呼吸道自限性疾病。健康者感染甲型H1N1型流感后如未出現(xiàn)并發(fā)癥，通常不需接受抗流感病毒治療。疑似或確診甲型H1N1型流感患者如出現(xiàn)重癥跡象時，不論其以前的健康狀況和年齡，均應(yīng)盡快進行抗流感病毒治療。

在抗流感病毒治療過程中，流感病毒對奧司他韋產(chǎn)生耐藥的情況極為罕見。而對奧司他韋耐藥病毒株（神經(jīng)氨酸酶有H275Y突變）引起的甲型H1N1型流感，應(yīng)該使用扎那米韋進行治療，也可使用奧司他韋聯(lián)合金剛烷胺（或金剛乙胺）進行經(jīng)驗性抗流感病毒治療。

對甲型H1N1型流感的抗流感病毒治療的標準療程是5 d，但對重癥病例可能需要延長抗流感病毒治療時間（如10 d），有些專家建議對重癥病例應(yīng)增加奧司他韋的治療劑量（如加倍至150 mg、bid）。

3.3 人感染H5N1型和H7N9型禽流感的抗病毒治療[12]

研究顯示，H5N1型禽流感和H7N9型禽流感對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感，而對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。因此，對這些禽流感建議使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑進行治療，且也強調(diào)早期治療。治療療程通常是5 d，對重癥病例可加大劑量并適當延長治療時間。目前臨床實踐顯示，部分H7N9型禽流感患者接受奧司他韋治療后的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間較長，對這類禽流感患者可延長治療時間。

3.4 抗流感病毒治療的注意事項

1）流感發(fā)病48 h后仍應(yīng)進行抗病毒治療。盡管目前認為流感發(fā)病后48 h內(nèi)進行抗病毒治療的療效最好，但研究顯示，對于需要住院治療的流感患者，發(fā)病5 d內(nèi)進行抗病毒治療對患者仍有益。

2）所有需要住院治療的確診或疑似流感和禽流感患者均應(yīng)接受抗病毒治療。輕癥患者、尤其是有進展為重癥或病情出現(xiàn)惡化加重危險的患者都應(yīng)接受抗病毒治療。

3）沒有重癥流感高危因素的患者并非一定不需要接受抗病毒治療。盡管抗病毒治療主要被建議用于有重癥流感高危因素的患者，但對沒有高危因素的流感患者也是有益的。

4）抗病毒治療不應(yīng)等到實驗室檢測確認后才進行。早期抗病毒治療對流感患者更有利。一旦懷疑流感或禽流感且認為患者需要接受抗病毒治療，留取標本送檢后應(yīng)盡快給予抗病毒治療。

5）對與甲型H1N1型流感密切接觸者，如其具有出現(xiàn)并發(fā)癥高危因素，應(yīng)給予暴露后預(yù)防性抗病毒治療。

6）孕婦感染流感和禽流感后易出現(xiàn)并發(fā)癥，常需要住院治療。奧司他韋和扎那米韋均屬“妊娠C類”藥物。目前認為，孕婦感染甲型H1N1型流感或禽流感后應(yīng)盡快接受抗病毒治療，妊娠不是使用奧司他韋或扎那米韋的禁忌證。奧司他韋的全身性抗流感病毒作用強，孕婦應(yīng)首選奧司他韋抗病毒治療。扎那米韋的全身吸收有限，通常建議預(yù)防性抗流感病毒治療時首選扎那米韋。

3.5 抗流感病毒藥物的聯(lián)合用藥

目前使用的抗流感病毒藥物、尤其是神經(jīng)氨酸酶抑制劑對流感病毒是有效的。因此，現(xiàn)通常并不主張同時使用多種不同作用機制的抗流感病毒藥物來治療流感和禽流感。但是，對于耐藥的流感病毒感染或病情危重的患者，臨床上可考慮聯(lián)合使用抗流感病毒藥物。目前關(guān)于聯(lián)合抗流感病毒治療的相關(guān)研究主要停留在細胞和動物研究，尚缺乏臨床對照研究數(shù)據(jù)[13-14]。細胞和動物研究因研究對象及條件不同，結(jié)果也不同。總體來說，聯(lián)合用藥對耐藥流感病毒感染有效，目前主要考慮用于耐藥流感病毒的治療，但其臨床有效性、安全性和實用性仍待進一步的研究和評價。

[1]Shen Y, Lu H. Pandemic (H1N1) 2009, Shanghai, China [J].Emerg Infect Dis, 2010, 16(6): 1011-1013.

[2]Tran TH, Nguyen TL, Nguyen TD,et al. Avian influenza A(H5N1) in 10 patients in Vietnam [J]. N Engl J Med, 2004,350(12): 1179-1188.

[3]Liem NT, Tung CV, Hien ND,et al. Clinical features of human in fl uenza A (H5N1) infection in Vietnam: 2004-2006[J]. Clin Infect Dis, 2009, 8(12): 1639-1646.

[4]Gao R, Cao B, Hu Y,et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus [J]. N Engl J Med,2013, 368(20): 1888-1897.

[5]Chen Y, Liang W, Yang S,et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome[EB/OL]. [2013-04-27]. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673613609034.

[6]Li Q, Zhou L, Zhou M,et al. Preliminary report:epidemiology of the avian influenza A (H7N9) outbreak in China [EB/OL]. [2013-04-26]. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1304617.

[7]沈銀忠, 張永信. 甲型H1N1流感的抗病毒治療[J]. 上海醫(yī)藥, 2010, 31(1): 21-23.

[8]Ikematsu H, Kawai N. Laninamivir octanoate: a new longacting neuraminidase inhibitor for the treatment of in fl uenza[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2011, 9(10): 851-857.

[9]Sidwell RW, Barnard DL, Day CW,et al. Ef fi cacy of orally administered T-705 on lethal avian in fl uenza A (H5N1) virus infections in mice [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2007,51(3): 845-851.

[10]Smee DF, Hurst BL, Wong MH,et al. Effects of the combination of favipiravir (T-705) and oseltamivir on influenza A virus infections in mice [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(1): 126-133.

[11]衛(wèi)生部流行性感冒診斷與治療指南編撰專家組. 流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2011, 34(10): 725-734.

[12]盧洪洲, 張永信. 人禽流感的抗病毒治療[J]. 世界臨床藥物, 2004, 25(3): 134-137.

[13]Nguyen JT, Smee DF, Barnard DL,et al. Efficacy of combined therapy with amantadine, oseltamivir, and ribavirinin vivoagainst susceptible and amantadineresistant influenza A viruses [J/OL]. PLoS One, 2012,7(1): e31006 [2013-05-10]. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0031006.

[14]Nguyen JT, Hoopes JD, Le MH,et al. Triple combination of amantadine, ribavirin, and oseltamivir is highly active and synergistic against drug resistant influenza virus strainsin vitro[J/OL]. PLoS One, 2010, 5(2):e9332 [2013-05-10]. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0009332.