王晉榮 祝海燕 徐艷

A型肉毒毒素顱周肌肉注射治療慢性偏頭痛臨床觀察

王晉榮 祝海燕 徐艷

目的 觀察A型肉毒毒素(BTX-A)治療慢性偏頭痛的臨床療效和不良反應。 方法 101例慢性偏頭痛患者隨機分為BTX-A組和對照組，分別于治療前、治療后1、2、3、6個月進行頭痛影響測驗（HIT-6）評分，在治療前、治療后3、6個月進行偏頭痛致殘評定量表(MIDAS)評估，比較兩組之間的HIT-6、MIDAS及止痛藥物使用量。 結果 BTX-A組治療后HIT-6評分和MIDAS評分與對照組比較均有明顯改善（P＜0.05或0.01），止痛藥物的使用較對照組明顯減少（P＜0.01），療效可維持6個月，且不良反應輕微。 結論 BTX-A顱周肌肉注射治療慢性偏頭痛效療顯著，不良反應輕微。

慢性偏頭痛 A型肉毒毒素 治療

Chronic migraine Botulinum toxin type A Treatment

偏頭痛（migraine）是臨床上常見的頭痛性疾病，是世界范圍內最容易影響日常生活和工作的疾病之一，高發(fā)于中青年，以女性為多，女∶男=4∶1，全球患病率約為12%[1]。其中慢性偏頭痛是指在沒有藥物過度使用的情況下，至少3個月偏頭痛發(fā)作每月≥15d,其嚴重影響患者的生活質量、工作效率、社會活動和家庭生活，對社會和經濟帶來了沉重的負擔。近年，國外研究發(fā)現A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）作為一種治療慢性偏頭痛的新型藥物療效顯著，不良反應輕微、短暫，但國內報道較少。近年來，我們應用BTX-A顱周肌肉注射治療51例慢性偏頭痛，取得較好療效，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2007年6月至2011年12月在我科就診的符合慢性偏頭痛診斷標準[1]的101例患者，按照隨機數字表法、雙盲、安慰劑平行對照的設計原則分為BTX-A組和對照組。BTX-A組51例，男10例，女41例，年齡19～62（43.7±7.8）歲；病程1～17（5.4±1.4）年。其中，有先兆偏頭痛7例，無先兆偏頭痛44例；頭痛影響測驗（headache impact test，HIT-6）評分[2]66.25±8.46）分，偏頭痛致殘評定量表（migraine disability assessment，MIDAS）評分[1]38.18±30.68）分。對照組50例，男10例，女40例，年齡17～59（42.8±10.3）歲；病程1.5～20（4.7± 1.9）年。其中，有先兆偏頭痛6例，無先兆偏頭痛44例；HIT-6評分（65.53±9.80）分，MIDAS評分（36.26±30.83）分。兩組資料性別、年齡、病程等一般情況差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 納入標準 （1）符合國際頭痛分類委員會于2006年修訂的慢性偏頭痛診斷標準（ICHD-Ⅱ）；（2）常規(guī)進行全面的體格檢查和神經系統(tǒng)檢查，必要的實驗室檢查和特殊的輔助檢查如頭顱CT和MRI以及腰椎穿刺腦脊液檢查等，排除繼發(fā)性頭痛；（3）6個月內未參加其他藥物試驗；（4）知情同意；（5）經醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.3 方法 BTX-A組：采用蘭州生物制品研究所生產BTX-A（衡力R，國藥準字S10970037）凍干結晶，每支100U，用0.9%氯化鈉溶液稀釋至25U/ml，用1ml皮試用注射器進行顱周肌注，BTX-A注射位點采用固定位點與隨機位點相結合，其中固定位點為雙側前額、顳部及枕部各3個點，間隔1～2cm，隨機位點根據不同的疼痛部位而定；每點注射2.5U，注射劑量總量為25～100U[3]。對照組：按相同方法每個位點注射0.9%氯化鈉溶液0.1ml，總劑量1～2ml。試驗期間不予預防性用藥，但偏頭痛急性發(fā)作時可予口服止痛藥 [主要為非甾體抗炎藥（包括對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等及其復方制劑）或曲坦類藥物]。所有患者在注射治療后6個月內作好頭痛日記，作為統(tǒng)計分析與療效評定的根據，并由1位不知實驗設計的專職醫(yī)師在注射治療前、治療后1、2、3、6個月進行統(tǒng)一隨訪（采取電話或復診的形式），分別在治療前、治療后1、2、3、6個月進行HIT-6評分，在治療前、治療后3、6個月進行MIDAS評分，比較兩組各階段的HIT-6評分、MIDAS評分以及服用止痛藥的病例數或每月使用止痛藥的數量，評定偏頭痛發(fā)作情況變化及治療引起的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS14.0統(tǒng)計軟件，測得計量資料采用表示，兩組比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后HIT-6評分比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后HIT-6評分比較（分）

由表1可見，BTX-A組治療后各階段HIT-6評分與同組治療前及對照組同期比較均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后MIDAS評分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后MIDAS評分比較（分）

由表2可見，BTX-A組治療后各階段MIDAS評分與同組治療前及對照組同期比較均有非常顯著改善，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

2.3 兩組患者使用止痛藥病例數比較 見表3。

表3 兩組患者使用止痛藥病例數比較[例（%）]

由表3可見，BTX-A組患者注射BTX-A后，頭痛發(fā)作時需使用止痛藥的例數明顯減少，在治療后各階段與同組治療前及對照組同期比較均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.4 兩組患者人均每月使用止痛藥數量比較 見表4。

表4 兩組患者人均每月使用止痛藥數量比較（片）

由表4可見，BTX-A組患者注射BTX-A后頭痛發(fā)作時需使用的止痛藥數量明顯減少，在治療后各階段與同組治療前及對照組同期比較均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

2.5 不良反應 BTX-A組治療后，出現局部輕微腫脹1例，注射部位疼痛1例，皺眉無力2例，抬頭乏力1例，眼瞼下垂1例，未作處理，持續(xù)數天至2周恢復，無明顯全身不良反應，不良反應發(fā)生率為11.8%。對照組注射后暈針1例，局部輕微脹痛3例，注射部位皮下瘀血1例，不良反應發(fā)生率10.0%。兩組差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

肉毒毒素是由厭氧的肉毒梭菌產生的一種細菌外毒素。1985年有學者注意到肉毒毒素（BTX）在治療頭頸部肌張力障礙的同時，對患者伴有的疼痛也有顯著的止痛作用，此后BTX治療各種疼痛有效的報道日益增多[4]。根據毒素抗原的不同，BTX可分為A、B、C、D、E、F和G七型[5]。Binder等[6]在用BTX-A治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及除皺美容時發(fā)現BTX-A肌肉注射能改善偏頭痛癥狀，從此BTX-A治療偏頭痛的研究陸續(xù)開展。早期一些試驗提示BTX-A注射可能對偏頭痛有預防性作用，雖然對所有7項對照研究的系統(tǒng)分析未能顯示其療效優(yōu)于安慰劑，但對慢性偏頭痛的預防性研究結果卻提示有效[7]。本研究也提示BTX-A能明顯降低慢性偏頭痛患者的HIT-6評分及MIDAS評分，對防治慢性偏頭痛療效顯著。

BTX治療偏頭痛的可能機制包括：（1）作用于肌梭γ傳出神經，改變偏頭痛發(fā)生器的感覺反饋；（2）作用于神經纖維使感受傷害的配體受到阻滯；（3）打破偏頭痛的循環(huán)；（4）降低P物質和參與疼痛傳播的其他配體的釋放[3,8-9]。采用疼痛點或扳機點與固定點相結合的方法注射BTX-A治療和預防偏頭痛可提高療效，偏頭痛的發(fā)作頻率、發(fā)作嚴重程度減少50%以上，患者對止痛藥物的需求減少，MIDAS評分下降，多次治療后有效率達91%，優(yōu)良率75%[4]。本組結果與之相似。

臨床上BTX-A用于偏頭痛治療的常用劑量是25～100U，而BTX-A的中毒劑量是其30～120倍[10]，目前大量臨床研究均未發(fā)現BTX-A治療引起全身性或嚴重的不良反應，只有少部分患者出現了諸如眼瞼下垂、復視、注射部位無力、眉毛下垂、注射部位疼痛及瘀斑等較輕微、短暫的不良反應。本組中1例出現局部輕微腫脹，1例注射部位疼痛，2例皺眉無力，1例抬頭乏力，1例眼瞼下垂，均未作處理，持續(xù)數天至2周恢復。由此可見，BTX-A治療慢性偏頭痛療效顯著，不良反應小，藥效持續(xù)時間長（3～6個月），可作為治療慢性偏頭痛的一種新藥，應用前景廣泛，值得進一步研究推廣。

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2012-07-23）

（本文編輯：沈昱平）

324000 衢州，浙江中醫(yī)藥大學附屬衢州中心醫(yī)院神經內科（王晉榮、徐艷），臨床藥學科（祝海燕）

王晉榮，E-mail：jswjr_9163@sina.com

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse effects of botulinum toxin type A (BTX-A)in treatment of chronic migraine.Methods One hundred and one patients with chronic migraine were randomly divided into BTX-A group and control group.The headache impact test(HIT-6)scores were measured at 0,1,2,3 and 6 months after treatment,and the migraine disability assessment scale (MIDAS)scores were measured at 0,3 and 6 months after treatment.HIT-6 scores,MIDAS scores and the use of analgesics were compared between the two groups. Results There were significant differences in HIT-6 scores(P＜0.05)and MIDAS scores(P＜0.01)between the two groups.The doses of analgesics in BTX-A group were reduced significantly (P＜0.01).The therapeutic effect of BTX-A lasted for 6 months,and no obvious adverse effects were observed. Conclusion Pericranial intramuscular injection of BTX-A is an effective and safe therapeutic method for chronic migraine.