葉慧君 江延姣 李?lèi)?ài)萍 俞淵

●藥物與臨床

桂枝茯苓膠囊聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征療效觀察

葉慧君 江延姣 李?lèi)?ài)萍 俞淵

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征。持續(xù)無(wú)排卵、雄激素過(guò)多和胰島素抵抗是其重要特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)主要為：月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮癥等。中醫(yī)認(rèn)為PCOS屬沉疴難療的腹中積聚病癥-癥瘕，與瘀血、痰濕、腎虛等因素有關(guān)。桂枝茯苓膠囊由桂枝、茯苓、丹皮、芍藥、桃仁五味組成，有活血化瘀，緩消癥塊，健脾理氣的功效。本研究針對(duì)多囊卵巢綜合征患者，運(yùn)用達(dá)英-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片）加桂枝茯苓膠囊口服，取得較好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2011年2月，我院婦科門(mén)診就診的PCOS患者60例，年齡24～35歲，平均（27.8±3.7）歲。PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照鹿特丹會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期無(wú)排卵。（2）雄激素水平升高的臨床及（或）生化依據(jù)。（3）卵巢的多囊樣改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10ml。上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合鹿特丹（2003）標(biāo)準(zhǔn)的需要避孕的PCOS患者；（2）年齡在18～35歲；（3）BMI＞25；（4）有隨訪(fǎng)條件及意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）口服避孕藥禁忌、激素依賴(lài)性腫瘤、血栓形成傾向；（2）3個(gè)月內(nèi)有胰島素增敏劑、降脂類(lèi)及激素應(yīng)用史。60例患者用計(jì)算機(jī)按就診時(shí)間先后排列序號(hào)，單數(shù)30例作為對(duì)照組，雙數(shù)的30例作為治療組。兩組患者的年齡、BMI、腰臀比（WHR）、多毛和痤瘡評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組基本情況比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組：月經(jīng)或撤藥流血第5天起，每晚口服達(dá)英-35 1片（德國(guó)先靈公司產(chǎn)品），連服21d，停藥撤血第5天重復(fù)使用，共6個(gè)周期；治療組：桂枝茯苓膠囊3片，3次/d，連用6個(gè)周期，經(jīng)期停用，達(dá)英-35用法同對(duì)照組。

1.2.2 觀察臨床表現(xiàn) 觀察用藥前及用藥6周期后BMI、WHR。根據(jù)Ferriman-Galley評(píng)分記錄多毛體征，根據(jù)痤瘡的臨床評(píng)分記錄痤瘡程度。

1.2.3 卵巢體積超聲檢查 用藥前及用藥6周期后經(jīng)陰道B超聲監(jiān)測(cè)卵巢體積。卵巢體積（mm3）=1/2×長(zhǎng)徑（mm）×寬度（mm）×厚度（mm）。

1.2.4 生殖內(nèi)分泌激素及生化指標(biāo)測(cè)定 用藥前及用藥6周期后觀察。禁食12h后于月經(jīng)周期第3～5天（閉經(jīng)者日期不限）采集肘靜脈血8ml，離心收集血清-20℃保存。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定LH、FSH、TT、催乳激素、采用ELISA法測(cè)定性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）。生化指標(biāo)測(cè)定：夜間禁食10～12h后取肘靜脈血待測(cè)空腹血糖（FPG）、空腹血漿胰島素（FINS）和空腹血脂水平，包括：TC、TG、HDL及LDL。血糖（葡萄糖氧化酶法）及血脂的測(cè)定采用日立-7060全自動(dòng)生化分析儀即時(shí)測(cè)定。胰島素采用化學(xué)發(fā)光法同批測(cè)定。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FINS×FPG/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床表現(xiàn)及卵巢體積的變化 治療組BMI、WHR有顯著下降（均P＜0.05），對(duì)照組無(wú)明顯變化。兩組患者多毛體征、痤瘡評(píng)分均有明顯改善（均P＜0.05）。卵巢體積均明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者人體測(cè)量參數(shù)變化

2.2 兩組患者激素及FPG、FINS水平變化 治療后兩組患者的LH、LH/FSH比值、TT均下降，SHBG升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），治療組FINS、FPG明顯下降（均P＜0.05），對(duì)照組無(wú)明顯下降。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者生殖激素及FPG、FINS水平變化

2.3 兩組患者血脂水平變化 治療組患者TG、HDL均有明顯變化（均P＜0.05），TC、LDH無(wú)明顯變化；對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯改變。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血脂水平變化（mmol/L）

3 討論

3.1 達(dá)英-35在PCOS中的作用 達(dá)英-35是一種復(fù)合口服避孕藥，（每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg及炔雌醇0.035mg），具有多環(huán)節(jié)的抗雄激素作用，能抑制促性腺激素的過(guò)多分泌，特別是黃體生成素（LH）的合成，同時(shí)還可促進(jìn)肝臟合成SHBG增加，降低雄激素的活性；其中的孕激素成份——醋酸環(huán)丙孕酮可以在靶器官上竟?fàn)幮奂に厥荏w，抑制雄激素的活性，能有效得改善高雄激素的臨床表現(xiàn)。本研究運(yùn)用6個(gè)周期的達(dá)英-35，均顯著降低兩組患者的血TT值、血LH值、LH/FSH比值，顯著升高血SHBG值。高雄所致的多毛及痤瘡臨床評(píng)分均有顯著改善。

Mastorakos等[1]認(rèn)為4個(gè)周期的達(dá)英-35使非肥胖型患者的胰島素敏感性下降。本研究結(jié)果顯示達(dá)英組血清FINS水平、BMI輕度下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化，考慮達(dá)英不改善PCOS患者糖脂代謝有關(guān)。

3.2 中醫(yī)對(duì)PCOS的認(rèn)識(shí) 在中醫(yī)古籍中無(wú)PCOS這一病名，但對(duì)其主要臨床特征如肥胖、閉經(jīng)、不孕、多毛等征，歷代醫(yī)家都有論述。金元時(shí)期著名醫(yī)家朱震亨，在《丹溪心法.子嗣》中指出：“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食，金水不調(diào)，不能成胎，謂之軀之滿(mǎn)溢，閉塞子宮，宜行濕燥痰，用導(dǎo)痰湯之類(lèi)。痰積久聚多,經(jīng)絡(luò)為之壅塞，皮肉為之麻木，甚至結(jié)成窠囊，牢不可破，其患因不一矣”。喬杰等[2]認(rèn)為PCOS的發(fā)病機(jī)制與肝、腎、脾有密切聯(lián)系，并有痰濁、瘀血病理產(chǎn)物的形成，導(dǎo)致腎-天-沖任-胞宮軸的功能紊亂。臟腑功能失常，氣血運(yùn)行失調(diào)導(dǎo)致體內(nèi)水濕內(nèi)停引起痰濁壅盛是PCOS的重要原因之一。痰濁壅盛，流溢肌膚，形成肥胖；痰瘀氣血互積為癥積，則卵巢呈多囊改變；臨床辨證主要以脾腎陽(yáng)虛為本，氣滯濕阻，痰瘀互結(jié)為標(biāo)。“健脾強(qiáng)胃”是治療脾虛不運(yùn)，痰濕阻滯的關(guān)鍵，也是治療胰島素抵抗所致代謝異常及內(nèi)分泌紊亂的關(guān)鍵。

3.3 桂枝茯苓膠囊在PCOS中的作用 桂枝茯苓膠囊由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁五味中藥組成，處方源自漢代名醫(yī)張仲景的《金匱要略》，具有活血、化瘀、消癥散結(jié)之功效。方中桂枝，溫通經(jīng)脈，消散瘀血助氣化而行津液，為君藥；茯苓，滲濕下行，健脾寧心，水為血之侶，用其甘淡滲濕之性，利水下行以消瘀，為君藥；桃仁，苦以泄滯血，甘以生新血，破血散結(jié)而活血化瘀，為消癥之要藥，為臣藥[3]；丹皮、赤芍，涼血散瘀，清瘀熱，既能活血行瘀，又能清瘀血郁久所化之熱，免留后患，為佐藥；白蜜為丸，取其緩和之性，與諸祛瘀藥合用，緩和破泄之力，使祛瘀而不傷正，為使藥。桂枝、芍藥，一陽(yáng)一陰；茯苓、丹皮，一氣一血，調(diào)其寒濕扶其正氣[4]。

王振中等[5]對(duì)桂枝茯苓膠囊內(nèi)容物氯仿萃取部分的化學(xué)成分進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓膠囊中單體化合物花旗松素能降低肝臟脂肪的合成。

本研究結(jié)果顯示加用桂枝茯苓膠囊組BMI、FINS、FPG水平較治療前明顯下降，考慮其健脾強(qiáng)胃，運(yùn)化水濕，理氣、祛瘀、化痰，從而改善PCOS患者的胰島素抵抗及糖代謝異常有關(guān)。本研究同時(shí)顯示家用桂枝茯苓膠囊組TG、LDL、HDL水平均較治療前有顯著改善可能也與膠囊中的化學(xué)復(fù)合物降低脂肪合成有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示桂枝茯苓膠囊聯(lián)合達(dá)英-35能改善PCOS患者的生殖內(nèi)分泌及糖脂代謝，但因樣本量有限故將在以后的研究中繼續(xù)關(guān)注桂枝茯苓膠囊對(duì)PCOS患者的代謝的影響以及對(duì)排卵率、妊娠率的影響。

[1]Mastorakos G,Koliopous C,Deligeoroglon E,et al.Effects of two forms of combined oral contraceptives on carbohydrate metabolism in adolescena with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril, 2006,85（2）:420-427.

[2]喬杰,林金芳,陳子江,等.多囊卵巢綜合征[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2010:219-225.

[3]章淑紅.桂枝茯苓丸加味治療卵巢囊28例[J].浙江中醫(yī)雜志, 2009.44（9）:660.

[4]方少英.桂枝茯苓丸治療癥瘕[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2010,23(1):74.

[5]王振中,李成,李家春,等.桂枝茯苓膠囊化學(xué)成分研究[J].中草藥, 2011,42(5):856-858.

2012-01-16）

（本文編輯：沈昱平）

310005 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科

江延姣，E-mail：Jiangyanjiao0518@yahoo.com.cn