王海琴 姚揚(yáng)偉 項(xiàng)軼 高蓓莉 萬歡英 時(shí)國(guó)朝

原發(fā)性肺淋巴瘤6例臨床分析

王海琴 姚揚(yáng)偉 項(xiàng)軼 高蓓莉 萬歡英 時(shí)國(guó)朝

原發(fā)性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma，PPL）是一種累及一側(cè)或雙側(cè)肺實(shí)質(zhì)和/或支氣管的克隆性淋巴細(xì)胞增殖型疾病，多數(shù)起源于支氣管黏膜相關(guān)的淋巴組織，是結(jié)外淋巴瘤的一種特殊類型。該病臨床少見，占全部惡性淋巴瘤的0.4%[1]，占肺部原發(fā)性惡性腫瘤的0.5%～1%[2]，臨床表現(xiàn)缺乏特征性，易導(dǎo)致誤診漏診。本文收集了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院2004年2月至2011年11月收治的6例PPL病例的臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析PPL的臨床特點(diǎn)、診斷與治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 6例中，男4例，女2例，男女比2∶1，年齡30～72歲，平均52歲，吸煙1人，有高血壓病1人，其余患者無基礎(chǔ)疾病，所有患者均無家族史。

1.2 臨床表現(xiàn) 6例中，5例有咳嗽，其特點(diǎn)是日間為主的非刺激性陣發(fā)性咳嗽，程度不劇烈；4例有發(fā)熱，均呈間歇性，熱型不規(guī)則，2例低熱，2例高熱；咳痰3例，2例咳白色粘痰及泡沫痰，1例咳黃膿痰伴高熱。其他癥狀包括胸痛2例、胸悶2例和痰血1例。查體6例均無淺表淋巴結(jié)腫大，肺部體征不典型。

1.3 輔助檢查 6例PPL患者均進(jìn)行胸部CT增強(qiáng)檢查，累及雙肺5例，累及右上肺1例。單發(fā)團(tuán)塊影1例，雙肺多發(fā)腫塊影1例，雙肺多發(fā)混合影4例；伴有支氣管充氣征2例；伴胸膜增厚3例，其中雙側(cè)胸膜局限性增厚1例，左、右單側(cè)胸膜增厚各1例；胸腔積液2例，1例雙側(cè)，1例左側(cè)，胸腔積液均為少量；肺門淋巴結(jié)腫大1例，縱隔淋巴結(jié)腫大2例；合并胸椎破壞1例。CT主要特征見表1，圖1、2。6例患者均行B超檢查，無頸部、腋窩、腹股溝及腹腔淋巴結(jié)腫大，無肝脾腫大，排除肺外淋巴瘤。5例次經(jīng)皮CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，3例次經(jīng)纖維支氣管鏡檢查，1例次經(jīng)胸腔鏡手術(shù)切除，其中1例患者纖維支氣管鏡活檢陰性，后肺穿刺檢查明確，1例患者先后纖維支氣管鏡及肺穿刺檢查陰性，后胸腔鏡手術(shù)切除明確。

圖1 例5患者胸部CT示：兩肺野多發(fā)結(jié)節(jié)團(tuán)塊影，左下肺斑片狀滲出影

圖2 例6患者胸部CT示：兩肺多發(fā)斑片狀均質(zhì)實(shí)變影，內(nèi)見充氣支氣管影像，周圍有模糊的磨玻璃影

1.4 確診方法 6例患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為PPL，確診方法見表1。

1.5 病理類型 具體病理分型見表1。6例患者均行免疫組化檢查，包括CD20、CD79a、CD43、CD79a、CD25、MIB-1、CD3、CD5、CD10、CyclinD1、Bcl-2等測(cè)定。

1.6 治療和預(yù)后 6例患者均未行手術(shù)治療，其中4例患者化療，2例CHOP方案（環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長(zhǎng)春新堿、波尼松），1例ABOD方案（阿霉素、長(zhǎng)春花堿、氮烯咪胺、平陽霉素），1例R-CHOP方案（美羅華、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長(zhǎng)春新堿、波尼松），另2例未行化療（見表1）。未行化療2例中，1例確診時(shí)功能狀態(tài)評(píng)分＞2分，放棄任何藥物治療出院，隨訪2月后死亡；1例患者入院后病情進(jìn)展迅速，合并嗜血細(xì)胞綜合征、肝功能不全、呼吸衰竭，給予積極藥物輔助支持治療，確診后無化療時(shí)機(jī)，不足1月院內(nèi)死亡。隨訪時(shí)間截至2012年2月。6例患者的生存期詳見表1。

表1 6例PPL患者確診方法、病理分型、治療、生存期

1.7 誤診情況 6例患者入院前曾多次在門診就診及胸部CT檢查，診斷轉(zhuǎn)移性肺癌1例，原發(fā)性肺癌2例（1例伴感染），支氣管擴(kuò)張伴感染1例，社區(qū)獲得性肺炎2例（1例甲型H1N1流感），6例患者病程中均經(jīng)過抗感染治療2～4周，其中1例聯(lián)合抗真菌治療1周，影像學(xué)復(fù)查病變無吸收。誤診率高，誤診時(shí)間1～12個(gè)月不等。

2 討論

本組病例診斷均符合Cordier等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）明確的組織病理學(xué)診斷；（2）病灶局限于肺，伴或不伴有肺門或縱膈淋巴結(jié)侵犯；（3）確診后3個(gè)月內(nèi)無肺和支氣管外組織或器官淋巴瘤。PPL臨床罕見，非霍奇金淋巴瘤占PPL的大部分，其中MALT-MZL最常見，占PPL的70～90%[1，4]。本組6例中有2例為MALTMZL，屬于惰性淋巴瘤，1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，屬于中度惡性淋巴瘤。

本組6例PPL患者中5例病程超過3個(gè)月，1例病程1月，臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰、發(fā)熱為主，呈單一癥狀1例，合并2個(gè)癥狀2例，3個(gè)及以上多個(gè)癥狀3例，全身癥狀如盜汗、體重減輕、疲乏等表現(xiàn)不明顯，肺部體征均不典型。6例多數(shù)以慢性、亞急性呼吸道感染征象為主要表現(xiàn)，故確診前曾診斷為肺炎、支擴(kuò)、肺癌等病，其中例6癥狀輕微，至1年后體檢發(fā)現(xiàn)兩肺病灶而就診。病程中除1例患者病情快速惡化不治外，其余5例病情相對(duì)穩(wěn)定。結(jié)合本組患者，認(rèn)為PPL患者存在長(zhǎng)病程、多癥狀、病情相對(duì)輕微且穩(wěn)定、體征不明顯等臨床特點(diǎn)，抗感染治療無效，此為與呼吸道感染鑒別之處。Borie等[5]研究發(fā)現(xiàn)36%PPL患者有影像學(xué)異常表現(xiàn)而不伴有呼吸系統(tǒng)癥狀。PPL病情相對(duì)輕微且類似肺部感染的特點(diǎn)可能是導(dǎo)致病程延長(zhǎng)及漏診的主要原因，特別是部分低度惡性的PPL患者，因沒有明顯的臨床癥狀，僅在體檢中意外發(fā)現(xiàn)，建議對(duì)于癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不符者，需警惕該病可能。

本組患者胸部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果各不相同，5例呈雙肺多發(fā)病灶，均以某一種表現(xiàn)形式為主、多種影像并存的混合影，僅1例呈單發(fā)團(tuán)塊影，6例在確診前均經(jīng)過門診隨訪多次復(fù)查CT，病灶無變化。結(jié)合本組病例，認(rèn)為以某一種形態(tài)為主、多灶多態(tài)病灶并存且持續(xù)穩(wěn)定存在為PPL較顯著的影像學(xué)特征。Bae等[6]認(rèn)為MALTMZL在CT主要有4種不同類型的表現(xiàn)：（1）單個(gè)結(jié)節(jié)或?qū)嵶儯唬?）多發(fā)結(jié)節(jié)或部分實(shí)變影；（3）支氣管擴(kuò)張和細(xì)支氣管炎；（4）彌漫性間質(zhì)性肺疾病。建議對(duì)于臨床癥狀輕微且觀察到持續(xù)不能吸收的肺部實(shí)變影時(shí)應(yīng)高度懷疑PPL可能[6-7]。

6例PPL患者肺穿刺確診4例，胸腔鏡手術(shù)確診1例，纖維支氣管鏡活檢確診1例，其中1例CT表現(xiàn)雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)、條索影，先后給予纖維支氣管鏡及CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢，病理提示“慢性炎癥”，給予抗感染治療病灶無吸收，后行胸腔鏡手術(shù)切除病灶明確診斷。PPL的確診需要病理證實(shí)，取得組織病理的方法主要有4種：經(jīng)支氣管鏡肺活檢（PTNB）、CT定位下經(jīng)皮肺穿刺活檢（TBLB）、胸腔鏡下活檢和開胸病灶切除術(shù)。TBLB由于活檢組織標(biāo)本較小，易出現(xiàn)漏診誤診；后兩者創(chuàng)傷相對(duì)較大；PTNB創(chuàng)傷性較小，相對(duì)安全，可取得足夠的病理組織。結(jié)合本組患者診斷經(jīng)過，建議根據(jù)患者不同的CT表現(xiàn)選擇適當(dāng)?shù)挠袆?chuàng)操作手段，有助提高陽性率：（1）以腫塊型或肺實(shí)變型為主要表現(xiàn)首選TBLB；（2）以葉段分布大片滲出且疑有腔內(nèi)狹窄或阻塞改變者建議選擇PTNB；（3）散在多發(fā)斑片及較小結(jié)節(jié)者，可考慮胸腔鏡或開胸病灶切除術(shù)。目前有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞進(jìn)行MALT1基因重組檢測(cè)，對(duì)有助于診斷MALT-MZL，相對(duì)外科活檢而言，是一種無創(chuàng)且特異性高的檢測(cè)手段[8]。

在治療上，本組患者根據(jù)Ferraro等[1]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，結(jié)合影像學(xué)檢查，6例患者均無手術(shù)指征，4例行藥物聯(lián)合化療，其中2例MALT-MZL患者病變廣泛，選用CHOP方案化療中。PPL治療具有顯著個(gè)體差異，目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究認(rèn)為，對(duì)于局限性、能夠完全切除的病變，外科手術(shù)為首選，能延長(zhǎng)生存期；對(duì)病變呈彌漫性或累及雙肺者，手術(shù)沒有價(jià)值，建議化療，對(duì)于這些患者，應(yīng)選擇藥物聯(lián)合化療、放療或抗體免疫治療[1，9-10]。對(duì)于MALT-MZL治療存在更多爭(zhēng)議，2008年意大利對(duì)原發(fā)性肺非霍奇金淋巴瘤的實(shí)踐指南[11]推薦，該型淋巴瘤為一種非常惰性且具潛在自愈性疾病，沒有癥狀患者不需立即進(jìn)行治療，建議采取觀察及等待策略。也有學(xué)者[12]認(rèn)為MALT-MZL傾向完全病灶切除，術(shù)后患者的預(yù)后更為理想。本組報(bào)道認(rèn)為，PPL治療不僅與其病理分型密切相關(guān)，病變的分布范圍可能為選擇治療的根本依據(jù)?；熍c手術(shù)對(duì)患者長(zhǎng)期生存率的比較有待對(duì)更多的病例進(jìn)行研究。

PPL的預(yù)后與病理類型密切相關(guān)，本組1例高惡性B細(xì)胞淋巴瘤及1例T細(xì)胞性淋巴瘤（NK細(xì)胞），惡性程度高，生存期短，分別為2個(gè)月、1個(gè)月，另1例霍奇金淋巴瘤經(jīng)化療生存達(dá)40月，其余3例截至隨訪日期，病情評(píng)估均達(dá)到穩(wěn)定。雖然影響PPL預(yù)后的因素未被完全確定，但已確認(rèn)MALT-MZL的預(yù)后最為理想，10年生存率估計(jì)可達(dá)72%，組織病理學(xué)分型（例如MALT型或非MALT型）被認(rèn)為是預(yù)測(cè)生存期最重要因素[3，12]。因本組病例數(shù)較少，PPL預(yù)后與不同治療方案、組織分型、臨床分期之間的相互關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，PPL臨床罕見，癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)多樣，易與常見肺部疾病相混淆，但仍具有一定特征性。建議對(duì)病程長(zhǎng)、癥狀輕、進(jìn)展緩慢、CT表現(xiàn)為兩肺多發(fā)混合影、臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不匹配、經(jīng)治療病灶不吸收者，需高度懷疑PPL，并根據(jù)影像學(xué)特征及時(shí)選擇合適有創(chuàng)檢查方式，早期確診，及早治療。

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2012-03-30）

（本文編輯：沈昱平）

314000 嘉興市第二醫(yī)院呼吸科（王海琴、姚揚(yáng)偉，王海琴現(xiàn)在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院進(jìn)修）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科（項(xiàng)軼、高蓓莉、萬歡英、時(shí)國(guó)朝）

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