陳益魯 侯曉紅 池海虹

改良超長降調(diào)節(jié)方案啟動日LH、E2水平與EMs患者IVF-ET結(jié)局的關(guān)系

陳益魯 侯曉紅 池海虹

目的 探討改良超長降調(diào)節(jié)方案啟動日LH、E2水平與子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）患者體外受精-胚胎移植技術(shù)（IVF-ET）結(jié)局的關(guān)系。方法50例EMs患者（腹腔鏡確診）接受改良超長降調(diào)節(jié)方案治療，患者接受GnRH-a治療3～6個(gè)月，每次1.88 mg（1/2支）達(dá)菲林肌內(nèi)注射，間隔28d，第2次注射達(dá)菲林后2周開始檢測血清CA125，CA125降至18U/L以下后注射末次達(dá)菲林1/2支，于末次達(dá)菲林注射后2～6周開始用人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）肌肉注射促進(jìn)卵泡發(fā)育，按啟動日血清LH水平分為兩組，A1組25例，LH＜0.5U/L,B1組25例，LH≥0.5U/L,比較兩組IVF-ET結(jié)局。另按啟動日E2水平分為兩組，A2組E2＜20pg/ml，B2組E2≥20pg/ml，比較兩組IVF-ET結(jié)局。結(jié)果A1組平均用藥天數(shù) [（14.71±4.13）d]多于B1組 [（8.86±0.49）d]，A1組種植率（24.5%）低于B1組（33.3%）,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。A2組與B2組間各項(xiàng)指標(biāo)未見明顯差異。結(jié)論改良超長降調(diào)節(jié)方案治療EMs患者啟動日LH過低將增加HMG用藥天數(shù)，降低種植率，LH應(yīng)作為超排啟動的主要指標(biāo)。

子宮內(nèi)膜異位癥 超長方案 促性腺激素釋放激素激動劑 體外授精－胚胎移植

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the effect of serum LH,E2level on the day of superovulation start on the prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on the outcomes of IVF-ET in patients with edometriosis.MethodsFifty patients received three to six courses of long-acting GnRH agonist,1.88mg i.m.every 28 days.HMG was started 14～42days later.Conventional IVF-ET was performed as routine procedure.All patients were divided into two groups according to the level of serum LH and E2.Group A1include 25 patients whose level of LH was less than 0.5U/L,Group B1include 25 patients whose level of LH was over 0.5U/L.The other way,Group A2include 30 patients whose level of E2was less than 20pg/ml,Group B2include 20 patients whose level of E2was over 20pg/ml.ResultsThe total gonadotropin (Gn)used days were 14.71±5.44 (day)in group A1, more than that in group B1(8.86±0.49 day).The implantation rate in group A1(24.5%)was lower than in group B1(33.3%).Conclusion If the serum LH,level on the day of superovulation start on the prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist therapy was too low,It maybe decrease the implantation rate,It laso increase the total gonadotropin used days

研究表明子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）會影響體外受精-胚胎移植技術(shù)（IVF-ET）結(jié)局[1]，故我們對EMs患者行IVF-ET前用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）預(yù)治療3～6個(gè)月，增加卵子和胚胎數(shù)量，改善子宮環(huán)境，從而提高妊娠率[2-3]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道GnRH-a治療導(dǎo)致IVF-ET周期中卵巢反應(yīng)性降低，故在GnRH-a預(yù)治療后何時(shí)開始超促排卵尚無定論。筆者回顧性分析50例行改良超長降調(diào)節(jié)方案的啟動日LH、E2水平與IVFET結(jié)局的關(guān)系，為尋找合適的啟動點(diǎn)提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2010-1—12就診于我院生殖中心的單純EMs患者50例，均經(jīng)腹腔鏡確診，年齡22～41（27.80± 0.48）歲。EMs分期Ⅱ～Ⅳ期（其中Ⅱ期患者術(shù)后試孕6～12個(gè)月未孕），平均（2.90±0.13）期。男方精液檢查基本正常。

1.2 方法 所有患者檢測記錄基礎(chǔ)血清LH、FSH、E2水平。50例EMs患者均接受改良超長降調(diào)節(jié)方案治療。50例患者GnRH-a預(yù)治療3～6個(gè)月。GnRH-a預(yù)治療平均（3.60±0.70）次，每次1.88mg醋酸曲普瑞林（達(dá)菲林，批號D23076，法國益普生公司產(chǎn)品）（1/2支）肌肉注射，間隔28d；第2次注射達(dá)菲林后2周開始檢測血清CA125，CA125降至18U/L以下后注射末次達(dá)菲林1/2支。于末次達(dá)菲林注射后2～6周開始參考LH、E2水平以及根據(jù)B超監(jiān)測竇卵泡的大?。↙H接近0.5IU/L，E2水平接近20pg/ml，及竇卵泡直徑接近5mm）決定啟動時(shí)間（啟動日），采用人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，批號110501，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠產(chǎn)品）（225～300IU）肌肉注射促進(jìn)卵泡發(fā)育。檢測記錄啟動日血清E2水平，于最大卵泡直徑≥16mm時(shí)注射HCG 5 000～10 000IU（HCG日），同時(shí)檢測HCG日血清LH、E2、P，并于32～36h后取卵，取卵后48～72h胚胎移植。按啟動日血清LH水平分為兩組，A1組25例，LH＜0.5U/L，B1組 25例，LH≥0.5U/L。另按啟動日E2水平分為兩組，A2組30例，E2＜20pg/ml，B2組20例，E2≥20pg/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，統(tǒng)計(jì)各組用藥時(shí)間及用藥總劑量，取卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率和妊娠率等。測得計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 啟動日血清LH水平對控制性超排卵的影響 見表1。

表1 啟動日血清LH水平對控制性超排卵的影響

由表1可見，兩組間年齡，EMs分期，GnRH-a預(yù)治療周期，基礎(chǔ)FSH、LH、E2水平，啟動日竇卵泡數(shù)、E2水平、使用HMG總量、HCG日血清LH、E2及P水平等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），A1組使用HMG的天數(shù)多于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 超排啟動日血清LH水平IVF-ET相關(guān)指標(biāo)的影響 見表2。

表2 超排啟動日血清LH水平IVF-ET相關(guān)指標(biāo)的影響（%）

由表2可見，兩組間獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、臨床妊娠率等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；A1組胚胎植入率低于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2.3 啟動日血清E2水平與對控制性超排卵的影響A2、B2兩組間基礎(chǔ)FSH、LH、E2水平、啟動日竇卵泡數(shù)、E2水平、使用HMG總量、用藥天數(shù)和HCG日血清LH、E2、P水平等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 啟動日血清E2水平與IVF-ET相關(guān)指標(biāo)的影響 A2、B2兩組間獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

GnRH-a長期應(yīng)用可改善EMs患者的生殖內(nèi)環(huán)境改善IVF-ET結(jié)局，但GnRH-a預(yù)治療后何時(shí)開始促排卵尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。垂體脫敏的標(biāo)準(zhǔn)有LH水平，E2水平，以及卵泡大小等[4]，一般認(rèn)為垂體降調(diào)節(jié)后的LH水平在0.5～2.5IU/L對于普通反應(yīng)的患者可以獲得正常的卵巢反應(yīng)[5]，LH下降影響了雌激素的分泌，影響卵泡發(fā)育成熟，并間接影響了內(nèi)膜容受性從而影響種植，因而長期低LH水平降低妊娠率[6]。有報(bào)道在使用GnRH-a 3個(gè)周期后于末次注射后28～45d改用短效曲普瑞林繼續(xù)降調(diào)，當(dāng)FSH＜5IU/L，LH＜5IU/L，及E2＜183pmol/L時(shí)開始HMG促排卵[7]。Tesarik等[8]認(rèn)為在卵巢過度抑制（LH＜0.1U/L）外源性給予LH會增加卵子的成熟度，卵子和胚胎質(zhì)量。劉冬娥等[9]曾采用GnRH-a預(yù)治療后2周直接用HMG超促排卵取得了較高的妊娠率，也支持上述理論。筆者選擇LH接近0.5U/L時(shí)啟動周期，回顧性分析發(fā)現(xiàn)LH＜0.5U/L組用藥時(shí)間長于LH＞0.5U/L組，認(rèn)為垂體的過度抑制一定程度上影響了卵泡的發(fā)育，降低了卵巢的反應(yīng)性。并且LH＜0.5U/L組種植率高于LH＞0.5U/L組，可能是由于LH可直接作用于子宮內(nèi)膜受體，支持內(nèi)膜發(fā)育，改善容受性，而降調(diào)后LH水平過低間接影響了內(nèi)膜上E和P受體的表達(dá)而此不能通過外源性LH的補(bǔ)充得到改善有關(guān)[10]。然而啟動日LH水平與獲卵數(shù)及卵泡成熟率等無關(guān)，可能與改良超長降調(diào)節(jié)后采用HMG促排卵在一定程度上彌補(bǔ)了低水平的LH，提高了卵巢反應(yīng)，改善了IVF-ET結(jié)局有關(guān)[11-12]?；仡櫡治鰡尤誆2水平與IVF-ET結(jié)局無明顯相關(guān)性，可能與樣本量太小有關(guān)，待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本再行研究。

總之，GnRH-a預(yù)治療后垂體功能恢復(fù)的時(shí)間存在個(gè)體差異，LH水平過低在一定程度上可通過使用HMG來糾正，但最終還是會影響卵泡的發(fā)育和成熟，增加HMG使用時(shí)間，降低胚胎植入率。血清LH水平應(yīng)作為超排啟動的主要參考指標(biāo)。

[1] 劉風(fēng)華,張嶺梅,黃青,等.子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者行體外受精-胚胎移植術(shù)效果分析[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,37(2):31-34.

[2] Mijatovic V,Florijn E,Halim N,et al.Adenomyosis has no adverse effects on IVF/ICSI outcomes in women with endometriosis treated with long-term pituitary down-regulation before IVF/ICSI[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2010,151(1):62-65.

[3] Mohamed A M,Chouliaras S,Jones C J,et al.Live birth rate in fresh and frozen embryo transfer cycles in women with endometriosis[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2011-02-24 [Epub ahead of print].

[4] 孫海翔.長方案中有關(guān)垂體降調(diào)節(jié)問題的討論[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志, 2008,17(6):407.

[5] Alviggic,Clarizia R,Moll A,et al.Outlook:who needs LH in ovarian stimulation[J]?Reprod Biomed online,2006,12(5):599-607.

[6] Bjercke S,Fedorcsak P,Abyholm T,et al.IVF/ICSI outcome and serum LH concentration on day 1 of ovarian stimulation with recombinant FSH under pituitary suppression[J].Hum Reprod,2005, 20(9):2441-2447.

[7] 林文琴,林金菊,葉碧綠,等.促性腺激素釋放激素激動劑對重度子宮內(nèi)膜異位癥患者行體外受精-胚胎移植結(jié)果的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2004,39(4):264-265.

[8] Tesarik J,Mendozac C.Effects of exogenous LH administration during ovarian stimulation of pituitary down-regulated young oocyte donors on oocyte yield and developmental competence [J].Hum Reprod,2002,17(12):3129-3137.

[9] 劉冬娥,張怡,李艷萍,等.改良超長降調(diào)節(jié)方案對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)后體外受精-胚胎移植結(jié)果的影響[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2006,22(4):230-231.

[10] Tesarik J.Luteinizing hormone affects uterine receptivity independently of ovarian function[J].RBM Online,2003,7(1):59-64.

[12] Ovrieto R,Homburg R,Meltcer S,et al.HMG improve IVF outcome in patients with high basal FSH/LH ratio:a preliminaray study[J].Repod Biomed online,2009,18(2):205-208.

The Effect of serum LH,E2level on the day of superovulation start on the prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on the outcomes of IVF-ET in pation with edometriosis

Endometriosis(EMs)Prolonged protocolGnRH-a In vitro fertilization and embryo transfer(IVF-ET)

2011-09-02）

（本文編輯：沈昱平）

溫州市科技局立項(xiàng)項(xiàng)目（Y20120081）

325027 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院生殖中心