劉芳 向華 楊燁 孫愛靜

鼻腔鼻咽部原發(fā)性無(wú)色素性惡性黑色素瘤臨床病理學(xué)觀察

劉芳 向華 楊燁 孫愛靜

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）常見于皮膚，發(fā)生于鼻腔及鼻咽部黏膜者少見，根據(jù)瘤細(xì)胞漿中是否含有黑色素顆粒分為色素型惡性黑色素瘤（MMM）和無(wú)色素型惡性黑色素瘤（AMM）兩類。由于AMM發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，且在組織形態(tài)上有多樣性，可誤診為多種良性和惡性腫瘤。本文對(duì)9例鼻腔/鼻咽部原發(fā)性AMM進(jìn)行回顧性分析，旨在探討AMM的臨床病理特點(diǎn)及鑒別診斷，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 材料和方法

1.1 材料 收集紹興市人民醫(yī)院病理科2002-01—2012-12收治的鼻腔/鼻咽部AMM 9例，其中男4例，女5例，年齡57～80歲，中位年齡64歲。就診時(shí)病程1～9個(gè)月，平均3.4個(gè)月。其中有慢性鼻炎病史3例。主要癥狀表現(xiàn)為不同程度的進(jìn)行性鼻塞（6例），鼻出血（4例），鼻腔分泌物增多（1例）。臨床檢查病灶位于鼻腔7例，鼻中隔1例，鼻咽部1例。9例外觀均呈菜花狀、息肉狀或結(jié)節(jié)狀，少數(shù)呈周邊隆起的潰瘍狀。色灰白，無(wú)可見的色素沉著。無(wú)皮膚和黏膜其它部位惡性黑色素瘤病灶及相關(guān)病史。7例接受了CT檢查的患者均未發(fā)現(xiàn)鼻腔壁、鼻竇以及顱底骨質(zhì)破壞或吸收，診斷提示“鼻腔新生物”（6例）、“鼻咽軟組織腫塊”（1例）。臨床4例診斷“鼻息肉”、3例診斷“血管瘤”、2例分別診斷為“鼻咽癌”和“鱗癌”。臨床資料完整，術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)。

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision二步法，所用一抗（S-100蛋白、Vimentin、Melan-A、HMB45、CK-pan、EMA、LCA、CD138、CgA、Syn以及Actin和Desmin）均購(gòu)自DAKO公司。PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定 以腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有棕色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查

2.1.1 巨檢 送檢標(biāo)本為破碎組織，灰白、灰紅或兩者混雜。

2.1.2 鏡檢 腫瘤由上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和（或）漿細(xì)胞樣細(xì)胞組成，呈彌漫性或松散巢狀排列。7例腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)未見黑色素，2例僅見極少量黑色素。以上皮樣細(xì)胞為主7例，腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長(zhǎng)2例，腫瘤細(xì)胞侵犯黏膜被覆上皮1例。瘤細(xì)胞大小中到大，核漿比高，核多形性明顯，6例可見單個(gè)核仁，其中2例呈典型的嗜酸性大核仁。腫瘤周圍出現(xiàn)明顯的淋巴細(xì)胞反應(yīng)2例，1例可見黏液樣基質(zhì)。腫瘤細(xì)胞壞死常見，尤以血管外皮瘤或假乳頭樣生長(zhǎng)方式時(shí)明顯（圖1）。

2.2 免疫組化 全部病例S-100蛋白、Vimentin和Melan-A陽(yáng)性（陽(yáng)性率100%），8例HMB45陽(yáng)性（陽(yáng)性率88.9%）（圖2）；不表達(dá)CKpan、EMA、LCA、CD138、CgA、Syn、actin和Desmin。

圖2 免疫組化染色[（10×20放大）腫瘤表達(dá)Melan_A、HMB45、S-100以及Vimentin（分別為圖A、B、C及D）]

除2例患者在活檢確診后放棄治療外，其余7例患者在活檢后4～8d進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)，其中4例在術(shù)后補(bǔ)充了放療和（或）化療。隨訪6例，2例放棄治療者在活檢后2個(gè)月及8個(gè)月后死于肺轉(zhuǎn)移和全身骨骼轉(zhuǎn)移；3例腫瘤切除術(shù)后5、15及26個(gè)月死于腦轉(zhuǎn)移、骨骼轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移；1例存活超過5年，隨訪中；3例失訪。

3 討論

AMM是一種較為罕見的腫瘤，據(jù)報(bào)道其在美國(guó)和意大利占惡性黑色素瘤的1.8%～8.1%[1-2]，在日本占惡性黑色素瘤的4%[3]。國(guó)外對(duì)鼻咽/鼻腔部的AMM報(bào)道少見，一宗對(duì)115例鼻咽/鼻腔部惡性黑色素瘤的研究中38例為AMM（33%），且與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道AMM預(yù)后差于色素性MM不同，該組病例中有無(wú)色素與預(yù)后無(wú)關(guān)[4]。吳貽平等[5]的研究中，32例鼻腔惡性黑色素瘤中14例（44%）含少量色素或不含色素；吳秋良等[6]的研究中47例鼻咽/鼻腔惡性黑色素瘤中39例（83%）含少量色素或不含色素。本組14例鼻咽/鼻腔部原發(fā)性惡性黑色素瘤中9例為AMM（64%）。可見國(guó)內(nèi)鼻咽/鼻腔部位原發(fā)性AMM發(fā)病率較國(guó)外高，這可能與地區(qū)或人種差別有關(guān)。

關(guān)于鼻腔黏膜原發(fā)性MM的來(lái)源，目前認(rèn)為來(lái)自鼻腔呼吸道內(nèi)的黑色素細(xì)胞或異位的外胚層原始黑色素形成細(xì)胞[7]。一般認(rèn)為若無(wú)惡黑病史、全身其他部位的皮膚和黏膜沒有惡黑病變即可考慮為原發(fā)。導(dǎo)致痣細(xì)胞或黑色素細(xì)胞惡變的原因尚不清楚,可能與紫外線照射、種族、性激素、免疫功能低下、外傷、局部長(zhǎng)期刺激、病毒感染等有關(guān)。在原發(fā)和轉(zhuǎn)移性黑色素細(xì)胞病變中經(jīng)?？梢杂龅缴爻林l(fā)生改變。本組病例均無(wú)惡黑病史和全身其他部位的皮膚、黏膜惡性黑色素瘤病變，所以最終診斷為原發(fā)性無(wú)色素性惡性黑色素瘤。

鼻咽/鼻腔部原發(fā)性AMM組織學(xué)形態(tài)多樣，缺乏特異性，既可像癌又可像肉瘤，因此需要與包括癌、肉瘤以及淋巴瘤在內(nèi)的多種腫瘤鑒別。免疫組織化學(xué)染色檢查對(duì)診斷很有價(jià)值，尤其是S-100、HMB45和Melan-A 3種抗體[5,8]。S-100在診斷MM時(shí)敏感性達(dá)97%～100%，但特異性為75%～87%[8]。Melan-A是一個(gè)敏感性和特異性都很高的標(biāo)志，尤其對(duì)皮膚惡性黑色素瘤及其轉(zhuǎn)移灶，但在非皮膚惡性黑色素瘤中不及HMB45[9]。研究表明Melan-A存在于Ⅰ～Ⅱ期黑素小體，而HMB45與Ⅱ期黑素小體反應(yīng)[10]。在本組9例AMM中Melan-A陽(yáng)性表達(dá)率高于HMB45，可能與AMM主要含早期黑素小體有關(guān)。值得注意的是少數(shù)AMM也可同時(shí)表達(dá)上皮性標(biāo)記CK及EMA，提示上皮標(biāo)記陽(yáng)性不能排除惡黑的診斷[5]。因此組織學(xué)形態(tài)與免疫組織化學(xué)染色相結(jié)合對(duì)診斷AMM十分重要。

鼻腔/鼻咽部原發(fā)性AMM患者多因不同程度的鼻塞、出血而就診，體檢發(fā)現(xiàn)鼻腔或鼻咽部位新生物。由于缺乏色素，因此外觀呈灰白色或粉紅色，臨床往往診斷為癌、息肉或炎癥等其他疾病，需要組織學(xué)活檢經(jīng)病理診斷。同時(shí)AMM通常被認(rèn)為惡性程度高于普通MM，預(yù)后更差[11-12]。本組7例患者術(shù)前均進(jìn)行了活檢，盡管術(shù)后積極治療5年生存率為16.7%。

鼻腔/鼻咽部位原發(fā)性AMM主要應(yīng)與以下疾病鑒別：（1）低分化鱗狀細(xì)胞癌：是鼻竇癌最常見的組織學(xué)類型，細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列，伴有不同程度的角化，免疫組織化學(xué)表達(dá)上皮性標(biāo)記如角蛋白和上皮細(xì)胞膜抗原；（2）鼻咽非角化性癌：HE形態(tài)學(xué)與AMM相似，腫瘤細(xì)胞成巢或散布于炎癥細(xì)胞間，細(xì)胞核空泡狀，可見單個(gè)嗜酸性核仁，但有的病例部分區(qū)域可見到原位癌成分，并且免疫組化表達(dá)角蛋白和上皮細(xì)胞膜抗原；（3）惡性淋巴瘤：表達(dá)淋巴細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)記。（4）髓外漿細(xì)胞瘤：腫瘤細(xì)胞彌漫分布，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核大，可見單個(gè)小核仁，腫瘤細(xì)胞表達(dá)EMA、CD38及CD138抗原。

鼻腔鼻咽部位原發(fā)性AMM在治療上首選手術(shù)治療，因?yàn)槭字位颊哳i淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低（5.2%），一般不建議進(jìn)行頸淋巴結(jié)清掃[4]。隨著現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)的迅速發(fā)展，針對(duì)惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移機(jī)制所進(jìn)行的免疫療法（主要采用的是細(xì)胞因子）已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。目前最廣泛應(yīng)用的細(xì)胞因子是干擾素和白介素-2。干擾素和IL-2單獨(dú)應(yīng)用或與化療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)皮膚MM有明顯療效，但不能提高黏膜部位MM的生存率或局部復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)在不少診療單位將化療結(jié)合免疫治療應(yīng)用于有系統(tǒng)性疾病的患者，但真正將免疫治療用于臨床還有一系列問題需要進(jìn)一步深入揭示和研究[13-14]。雖然國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為冷凍活檢在鼻腔、鼻咽部惡性黑色素瘤中是一種診治結(jié)合的好方法，可防止因活檢而引起病變加速發(fā)展或轉(zhuǎn)移[6]，但AMM在術(shù)中冰凍時(shí)明確診斷困難，因此并不一定有效。筆者認(rèn)為，腫瘤較小時(shí)應(yīng)一次性整個(gè)切除送檢，一旦確診立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟患词棺隽嘶顧z也應(yīng)盡量縮短活檢與手術(shù)的時(shí)間間隔，以期提高患者術(shù)后生存率。

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2012-08-29）

（本文編輯：楊麗）

浙江省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科計(jì)劃支持項(xiàng)目（GJSX-010-004）

312000 紹興市人民醫(yī)院病理科（劉芳、楊燁、孫愛靜）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科（向華）

孫愛靜，E-mail：sun_aijing@hotmail.co.jp