朱元穎，張麗華，潘曉芳

胰腺癌患者五年存活率小于5%的狀況在近幾十年內(nèi)沒有改變，發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)已屬晚期，只有不到五分之一的患者有手術機會[1-2]。新的治療模式重視患者生活質(zhì)量的提高，疼痛和抑郁癥狀與胰腺癌患者生活質(zhì)量具有高度相關性[3-4]。根據(jù)中醫(yī)理論，針刺具有止痛和疏肝解郁的作用，而臨床中常使用抗抑郁藥物治療頑固性神經(jīng)性疼痛[3]，針刺能否通過緩解胰腺癌患者的抑郁水平從而緩解胰腺癌的疼痛值得探討。本課題組根據(jù)中醫(yī)經(jīng)絡理論，觀察使用特定穴體針聯(lián)合耳撳針治療胰腺癌疼痛的療效，從緩解抑郁水平方面探討其可能的作用機制。

1　對象與方法

1.1研究對象2009年10月—2010年5月納入符合標準的上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科的住院患者,均經(jīng)過臨床醫(yī)生和患者的許可。納入標準：(1)患者須符合胰腺癌臨床或(和)病理學診斷標準；(2)疼痛11點數(shù)字評分法(the 11-point numerical rating scale，NRS-11)評分≥3分；(3)年齡≥18歲；(4)常規(guī)藥物止痛治療≥3 d；(5)患者的依從性和地理位置滿足隨訪的需要。排除標準：(1)具有智力缺陷或者意識障礙影響生活質(zhì)量評估者；(2)有精神分裂癥(schizophrenia)或強迫性神經(jīng)失調(diào)病史(obsessive-compulsive disorder)等精神障礙者；(3)有精神藥物濫用史者；(4)懷孕或者哺乳期者；(5)外耳或者針刺穴位周圍皮膚有明顯炎癥或病變者；(6)1周內(nèi)接受過針刺治療者。

1.2診斷標準

1.2.1臨床診斷(1)伴或者不伴下列臨床癥狀：難以解釋的消化不良、惡心、脂肪瀉、難以解釋的體質(zhì)量減輕(超過正常體質(zhì)量的10%)；不明原因的上腹部痛或腰背痛；阻塞性黃疸；抑郁(需經(jīng)課題組討論確定)；(2)伴或不伴有血清腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)和糖鏈抗原CA242(CA242)的升高；(3)腹部影像學檢查或者手術探查發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤。

1.2.2病理診斷經(jīng)組織病理學或細胞學檢查證實為上皮來源惡性腫瘤。胰腺癌分期標準根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國腫瘤聯(lián)合委員會(AJCC)于2002年公布的第6版TNM分期系統(tǒng)。

1.3試驗中止標準(1)受試者因懼怕針刺或者其他原因自愿退出或拒絕治療；(2)外耳出現(xiàn)明顯炎癥或病變；(3)出現(xiàn)暈針等不良反應經(jīng)解釋后患者仍無法接受治療者；(4)出現(xiàn)嚴重不良事件。

1.4樣本例數(shù)的估算設α為0.05，β為0.1，P0：對照組疼痛控制率約60%[4]；P1：耳針組疼痛控制率約94%[5]；P=(P1+P0)/2×100%=(60%+94%)/2×100%=77%；n=(Uα+Uβ)2×2P×(1-P)/(P1-P0)2=(1.65+1.28)2×2×77%×(1-77%)/(94%-60%)2=26。即每組需要26例，兩組共計52例，加上20%退出病例(約10例)，最后估算試驗的樣本量為62例，每組各需至少31例。

1.5治療方法

1.5.1基本治療方案兩組患者由主管醫(yī)生根據(jù)全面的疼痛評估后行最佳藥物止痛治療和支持治療?；颊吒鶕?jù)臨床醫(yī)生安排接受常規(guī)抗腫瘤治療。針刺組接受1周5次的針刺治療，由1名有經(jīng)驗的中醫(yī)主治醫(yī)師執(zhí)行；藥物組僅接受最佳藥物止痛治療。

1.5.2針刺組針灸方案(1)選穴：耳撳針：神門、交感、胰膽、阿是；體針：胰俞、三焦俞、足三里、陽陵泉。耳撳針為單側(cè)取穴，3 d后更換至對側(cè)耳穴；體針為雙側(cè)取穴。(2)取穴：按照高等院?！夺樉膶W》教材所描述的方法取穴。手法：耳穴用華佗牌撳針，先用探棒尋找穴位敏感點，接著將患者局部皮膚用碘酊嚴格消毒，迅速壓針。體穴選用華佗牌1.5寸針灸針，單手快速將針尖淺刺入皮膚，再緩慢進針，得氣后，平補平瀉捻轉(zhuǎn)行手法約5 s，行針20 min。1 次/d，1周內(nèi)針刺5次，周末休息。

1.6療效評價于治療1周后對患者進行療效評價。主要評價指標為NRS-11評分；次要評價指標為漢密爾頓抑郁量表-6(Hamilton-6，HAMD-6)評分。疼痛療效標準如下：無效：治療后NRS-11評分改善≤20%；有效：治療后NRS-11評分改善21%～40%；顯效：治療后NRS-11評分改善41%～60%；痊愈：治療后NRS-11評分改善60%以上。

1.7不良反應和不良事件處理辦法輕度不良反應如疼痛、少量出血等不做特殊處理。暈針患者經(jīng)解釋和處理后可以繼續(xù)治療；嚴重不良事件如氣胸、斷針及嚴重暈針等，停止試驗，請相關科室協(xié)助診治；不良反應和事件均由研究者詳細記錄內(nèi)容，包括發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重程度、處理方法和結(jié)局。

1.8統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)性分布使用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗。組間比較采用t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

共有68例胰腺癌患者符合入組條件，經(jīng)過臨床醫(yī)生和患者的許可，31人(45.6%)在接受最佳藥物止痛治療同時接受了特定穴體針配合耳撳針緩解疼痛治療，其中有3人退出試驗，原因分別是診斷更改、經(jīng)濟困難和懼怕針刺。其余37人僅接受最佳藥物止痛治療。

2.1一般資料兩組的年齡、性別、腫瘤部位、疾病的分期、病程、確診方法、疼痛持續(xù)類型、疼痛強度、抑郁水平、入組前是否化療的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；颊呷虢M前是否接受放療的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

表1　兩組一般資料的比較

注:*為Z值，△為t值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值；NRS-11=疼痛11點數(shù)字評分法，HAMD-6=漢密爾頓-6抑郁量表

2.2臨床療效比較

2.2.1NRS-11評分比較兩組NRS-11評分治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.2.2兩組疼痛療效的比較兩組疼痛療效經(jīng)Ridit分析差異無統(tǒng)計學意義(u=0.89，P>0.05，見表3)。

Table2Comparison of NRS-11 between two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后藥物組375.32±1.973.46±1.33針刺組285.86±1.803.46±1.82t值-1.119-0.012P值 0.267 0.990

2.2.3兩組治療前后抑郁水平的比較兩組患者治療前HAMD-6總分及子條目比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組HAMD-6總分及子條目比較差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表4)。

表3　兩組疼痛療效比較

表4　兩組治療前后抑郁水平的比較分)

3　討論

參照世界衛(wèi)生組織推薦的三階梯藥物療法不能完全緩解胰腺癌疼痛，隨著劑量的增加患者出現(xiàn)便秘、惡心嘔吐和過度鎮(zhèn)靜等難以耐受的不良反應，進一步加速了患者的體質(zhì)消耗，限制了止痛劑的使用。這可能與胰腺癌疼痛伴有神經(jīng)病理性損傷、神經(jīng)中樞的敏化以及涉及多條信號通路有關[6]。有研究認為腹腔神經(jīng)叢松解術(neurolytic celiac plexus block，NCPB)可用于治療晚期胰腺癌疼痛[5]，但有學者提出質(zhì)疑，認為腹腔神經(jīng)叢松解術或者內(nèi)臟神經(jīng)切除術(splanchnicectomy)既不能比阿片藥物更好的緩解疼痛，也不能減少阿片藥物的用量[7]，因此臨床上需要尋找更加有效的緩解胰腺癌疼痛的治療方法。德國的一項臨床試驗證實，針刺可以有效的緩解膝和胯關節(jié)炎引起的疼痛[8]。Alimi等[9]發(fā)現(xiàn)耳針能夠有效地治療神經(jīng)病理性癌痛。既往研究提示，針刺可通過上調(diào)額葉皮質(zhì)5-羥色胺1A受體及抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達對中風后的抑郁起到治療作用[10]。然而一項Meta分析指出，大多數(shù)針刺抗抑郁治療的臨床試驗具有較大的偏倚[11]。

中醫(yī)論著《黃帝內(nèi)經(jīng)·刺腰痛》中詳細提到了各種腰痛的癥狀和針刺治療方法，腰痛患者伴有的精神癥狀同現(xiàn)代醫(yī)學的抑郁癥狀很相似，如“陽明令人腰痛，不可以顧，顧如有見者，善悲，刺陽明于前三痏”，“厥陰之脈，令人腰痛，腰中如張弓弩弦；刺厥陰之脈，在踵魚腹之外，循之累累然，乃刺之，其病令人善言，默默然不慧，刺之三痏”。之后《肘后歌》和《針灸大成》中也提到脅痛和腰痛的針刺方法。

既往研究表明，針刺通過人工激活的方式獲得對人體有益的自然生物調(diào)節(jié)作用，促使機體釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)和腦垂體后葉素，提高下丘腦和腦干水平的β內(nèi)啡肽含量，抑制背根神經(jīng)節(jié)辣椒素受體的表達；并且影響交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起靶器官功能的改變；也能夠刺激外周感受器釋放神經(jīng)遞質(zhì)和激素[12-17]。有研究結(jié)果顯示針灸可以有效地緩解抑郁，可能提高患者的痛閾，但目前仍需要進一步的研究[12-17]。耳穴療法用于止痛和鎮(zhèn)靜有較好的效果[18-21]，可以用于治療難治性神經(jīng)病性癌痛。本試驗中體針特定穴為胰俞、三焦俞、足三里和陽陵泉，為消化系統(tǒng)疾病常用的止痛和調(diào)節(jié)情緒的要穴。耳穴神門可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮與抑制，為鎮(zhèn)靜止痛首選要穴；交感和胰膽可緩解內(nèi)臟痛。

最初試驗設計為隨機單盲臨床試驗，但大多數(shù)患者拒絕被隨機分組。由于病例納入困難，本課題組查閱了相關文獻：德國的一項針刺緩解疼痛的大型臨床試驗(3 633例)中也提到多數(shù)患者希望直接使用針刺治療而非被隨機分組的問題，試驗結(jié)論是針刺可以用于緩解疼痛，且非隨機分組針刺治療疼痛和隨機分組的試驗結(jié)果同樣可信；并據(jù)此將針刺納入了胯與膝關節(jié)炎的醫(yī)療保險項目[8]。根據(jù)上述試驗結(jié)論，同時考慮以下兩個因素：胰腺癌患者生存時間短、生活質(zhì)量低，患者被隨機分組后接受假針干預不符合醫(yī)學倫理；假針無行針手法和得氣感易于被熟悉針灸的中國人辨別導致設盲失效，因此本研究將研究方案更改為前瞻性非隨機對照臨床試驗，對照組為空白對照而不使用假針。雖然我們的針刺治療胰腺癌疼痛的臨床試驗沒有隨機分組，但是主要基線水平無差異。28例接受針灸治療的患者，有26例認為針刺確實緩解了疼痛的程度或者持續(xù)時間，但臨床試驗統(tǒng)計結(jié)果同預期的假設不一致，短期針刺在緩解疼痛、總體療效評估、改善抑郁方面同單純藥物治療組沒有明顯差別。

目前的研究還不能表明針刺不能夠緩解胰腺癌的疼痛。進一步的臨床研究為可以早期干預并延長干預時間，配合個體化的針刺治療方案；疼痛的持續(xù)時間可作為評價的指標之一。

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