王鼎盛，葛 敏

氟喹諾酮類藥物是一類廣譜、高效、低毒的化學合成抗菌藥，屬第三代喹諾酮類。近年來，已發(fā)展至以莫西沙星為代表的第四代。隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用，其細菌耐藥性和不良反應(yīng)問題已引起相關(guān)部門的重視。2006—2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共4次通報了喹諾酮類藥品相關(guān)的不良反應(yīng)，2009年衛(wèi)生部辦公廳下發(fā)了《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》，特別指出要嚴格控制氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用。本研究通過對杭州地區(qū)12家醫(yī)院2009—2011年氟喹諾酮類藥物的利用情況進行統(tǒng)計分析，以了解氟喹諾酮類藥物在該地區(qū)的使用現(xiàn)狀和趨勢，為該類藥物在今后的臨床合理使用提供科學依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料來源于中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會《醫(yī)院處方分析》課題組(杭州地區(qū))有關(guān)氟喹諾酮類藥品的研究數(shù)據(jù)。2009—2011年杭州地區(qū)12家綜合性醫(yī)院參加該課題，其中9家三級醫(yī)院和3家二級醫(yī)院。應(yīng)用單純隨機抽樣方法，將每月每日處方編號，隨機抽取3～4 d處方(周六日、節(jié)假日除外)，每季度抽取10 d處方,每年共40 d。處方統(tǒng)計項目有藥品名稱、規(guī)格、單價、取藥數(shù)量、用法用量、報銷情況、使用科室和診斷等。

1.2方法應(yīng)用Microsoft excel 2003對醫(yī)囑條目數(shù)、銷售金額進行分類、求和等統(tǒng)計處理。按藥品通用名統(tǒng)計口服和注射氟喹諾酮類藥品的用藥頻度(DDDs)及日均費用(DDC)。(1)限定日劑量(DDD)參照WHO推薦的限定日劑量、《臨床用藥須知》(2010年版)[1]、《新編藥物學》(第17 版)[2]及結(jié)合藥品說明書和臨床使用情況確定。(2)DDDs=某藥的總消耗量/該藥的DDD值。(3)DDC=某藥的總銷售金額/該藥的DDDs。(4)年平均增長率(AARG)=〔(止年費用或用量/始年費用或用量)1/(止年-始年)-1〕×100%[3]。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，同組內(nèi)兩個或多個構(gòu)成比比較采用組內(nèi)構(gòu)成比比較的χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1基本情況2009—2011年使用氟喹諾酮類藥品的總醫(yī)囑數(shù)為301 355條，其中男性172 816條(占57.35%)，女性128 539條(占42.65%)。剔除數(shù)據(jù)庫中未登記年齡的記錄28 487條，發(fā)現(xiàn)18歲以下口服和注射使用氟喹諾酮類藥品的患者1 257條(占0.46%)，60歲以上的患者51 274條(占18.79%)。

2.22009—2011年氟喹諾酮類藥物醫(yī)囑數(shù)和銷售金額情況各年度醫(yī)囑條數(shù)和銷售金額比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為537.70和21.33，P<0.05)，其中2010、2011年與2009年比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而2010年與2011年比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3年中門診醫(yī)囑條數(shù)、銷售金額與病區(qū)比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為362.41和5.88，P<0.05，見表1)。

表1　2009—2011年氟喹諾酮類藥物醫(yī)囑數(shù)和銷售金額情況〔n(%)〕

2.3不同給藥途徑下氟喹諾酮類藥物的銷售金額情況氟喹諾酮藥物的給藥途徑主要分為口服、注射和外用(包括滴眼、滴耳及塞肛)，三種給藥途徑下氟喹諾酮類藥物銷售金額間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2 326.03，P<0.05)，其中兩兩間差異亦均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表22009—2011年不同給藥途徑下氟喹諾酮類藥物的銷售金額情況〔萬元(%)〕

Table2The consumption sum of different route of administration of fluoroquinolones during 2009—2011

給藥途徑2009年2010年2011年合計口服25440(2336)31781(2417)33517(2743)90738(2503)注射77607(7127)92774(7057)81191(6643)251572(6938)外用5841　(537)6919　(526)7506　(614)20266　(559)合計108888(10000)131474(10000)122214(10000)362576(10000)

2.4氟喹諾酮類藥物具體品種的銷售金額、DDDs、DDC及AARG杭州地區(qū)注射和口服使用的氟喹諾酮類藥品共有14種，主要使用的品種是左氧氟沙星、莫西沙星和環(huán)丙沙星3種，其中左氧氟沙星的銷售金額和DDDs均排在第一位，其次為莫西沙星。左氧氟沙星、莫西沙星和環(huán)丙沙星的銷售金額之和占總銷售金額的93.40%(3 195.50/3 421.23)。各藥品銷售金額的年均增長除莫西沙星和吉米沙星為正增長外，其余均為負增長，DDDs的年均增長除莫西沙星和左氧氟沙星為正增長外，其余均為負增長。左氧氟沙星的DDDs的年均增長率為14.58%，而DDC年均增長率則為-15.55%。莫西沙星的銷售金額、DDDs和DDC的年均增長均為正增長，而司氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、培氟沙星和依諾沙星的銷售金額、DDDs和DDC的年均增長均為負增長。加替沙星的DDDs的年均增長為-33.33%，而DDC的年均增長率為17.81%。見表3。

3　討論

3.1關(guān)注兒童和老年患者使用氟喹諾酮類藥物的安全問題目前，兒科患者是否禁用氟喹諾酮類藥品仍存在爭議。因為雖然動物和細胞實驗表明一定濃度的喹諾酮類藥物會造成軟骨細胞損傷，但是在臨床治療中，人類使用喹諾酮藥物時，發(fā)生的軟骨病變的幾率卻很低，也缺乏兒童使用氟喹諾酮類藥品的研究數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果顯示，杭州地區(qū)18歲以下使用氟喹諾酮類藥品的患者占0.46%，表明考慮到氟喹諾酮類藥物的軟骨毒性，我國絕大多數(shù)臨床醫(yī)生選擇不在兒童群體中使用該類藥品，但這不是絕對禁忌，在某些特定情況下仍然可以使用，如其他藥物治療無效等，但應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證、用量和療程并做好“知情同意”，告知家長可能會發(fā)生的軟骨損害等不良反應(yīng)[4]。氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)最常見的是胃腸道反應(yīng)，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)和肝臟毒性，以及近幾年備受關(guān)注的心臟毒性和對血糖的影響。有研究顯示老年患者這些不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于非老年患者[5]。而且老年患者常常因存在不同的疾病而同時使用多種藥物，導(dǎo)致藥物相互作用的幾率大大增加，因此要加強老年患者在使用氟喹諾酮類藥物時不良反應(yīng)的監(jiān)測。

3.2杭州地區(qū)使用氟喹諾酮類藥物的總體評價杭州地區(qū)2009—2011年氟喹諾酮類的藥品銷售金額相對穩(wěn)定，門診的醫(yī)囑條數(shù)明顯多于病區(qū)，而銷售金額則病區(qū)略多于門診，并且門診銷售金額的比例呈逐年上升，說明門診使用的較多是單價較低的品種。本研究結(jié)果顯示越來越多的醫(yī)生習慣使用口服劑型，使得注射給藥的銷售金額的比例逐年下降，而嚴玲等[3]對同一地區(qū)2001—2004年氟喹諾酮類藥物的使用分析結(jié)果有所不同，其分析結(jié)果顯示2001—2004年注射用氟喹諾酮類藥物的比例呈上升趨勢。這與氟喹諾酮類藥物良好的藥動學特性如口服吸收良好、生物利用度高和臨床醫(yī)生用藥觀念的轉(zhuǎn)變有關(guān)，也從一個側(cè)面說明國家對氟喹諾酮類的管理在該地區(qū)初見效果。

表3　2009—2011年不同品種的氟喹諾酮類藥品銷售金額、DDDs、DDC和AARG

注：金額單位為萬元，DDDs單位為萬天，DDC單位為元/d；-表示無數(shù)據(jù)；DDDs=用藥頻度，DDC=日均費用，AARG=年平均增長率

3.3杭州地區(qū)氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用和趨勢分析2009—2011年3年間杭州地區(qū)氟喹諾酮類藥物的銷售金額相對穩(wěn)定，最常用的品種是左氧氟沙星、莫西沙星、司氟沙星、洛美沙星和環(huán)丙沙星，這與全國合理用藥監(jiān)測辦公室發(fā)表的一項調(diào)查結(jié)果是一致的[6]。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，其優(yōu)異的抗菌活性和藥動學性質(zhì)得到了醫(yī)生和患者的認可，DDDs逐年增加。隨著藥品集中招標采購和國家藥品價格調(diào)控，左氧氟沙星的DDC逐年降低，其藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢更突出，使得同類品種氧氟沙星處于淘汰的邊緣。莫西沙星為新型第四代氟喹諾酮類藥物，是德國拜耳公司推出的產(chǎn)品，目前還無國產(chǎn)品種，因此其DDC相對偏高。莫西沙星近幾年增長勢頭強勁，銷售金額和DDDs均逐年增加，得益于其優(yōu)良的作用機制和學術(shù)推廣。莫西沙星除對銅綠假單胞菌的抗菌活性比左氧氟沙星弱外，其余都較左氧氟沙星強或相當，特別是對厭氧菌和青霉素耐藥的肺炎鏈球菌有很高的抗菌活性。其代謝過程不依耐細胞色素C，因此避免了許多潛在的藥物相互作用。肝腎功能不全的患者，其藥動學無明顯改變，因此老年患者也無需調(diào)整劑量，臨床使用方便。帕珠沙星和依諾沙星由于其高昂的DDC限制了臨床的使用。加替沙星曾在2001—2004年保持良好的增長勢頭，其DDDs年平均增幅為160.46%[3]。但2006 年和2009 年國家食品藥品監(jiān)督管理局通報了加替沙星引起血糖異常和嚴重的全身性損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)，之后該品種的使用一直處于一個較低的水平。

本研究結(jié)果還顯示該地區(qū)呈現(xiàn)一種傾向于使用左氧氟沙星和莫西沙星而其他品種日漸萎縮的趨勢，可能與2011年開始的全國抗菌藥物專項整治活動有關(guān)?；顒觾?nèi)容嚴格規(guī)定了不同級別醫(yī)院的抗菌藥物品種數(shù)，其中氟喹諾酮類藥品的口服和注射劑型各不得超過4種。那些臨床常用、療效良好、價格適中的品種成為醫(yī)院的首選，這些品種用量的增加伴隨著不合理用藥的現(xiàn)象相對增多，如據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心通報，莫西沙星的不良反應(yīng)報表中超適應(yīng)證用于泌尿系統(tǒng)感染、婦科疾病、膽道疾病等的比例達到30%以上。因此，還應(yīng)繼續(xù)加強對氟喹諾酮類藥物的使用管理如對氟喹諾酮類藥物的專項處方點評，使氟喹諾酮類藥物的使用更趨合理化。

1國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2010年版)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：753-772.

2陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：96-102.

3嚴玲，王維.2001—2004年杭州地區(qū)18家醫(yī)院喹諾酮類抗菌藥使用分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2007,26(1)：88.

4陸權(quán).專家釋疑[J].中華兒科雜志,2004，42(3)：191.

5徐燕俠,陳蓮珍,王淑潔,等.老年人使用氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑安全性評價[J].臨床藥物治療雜志，2003,1(1)：43.

6全國合理用藥監(jiān)測辦公室.2006—2011年6月監(jiān)測點醫(yī)院喹諾酮類藥物的用藥分析[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2011,8(11)：20.