董昕文　王超逸　王昌利　李勇輝

摘要：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）是唯一在診斷標準中包含驚反射改變的精神疾病。相比自我報告法，對驚反射的實驗室測量與總體癥狀關(guān)聯(lián)更緊密，并已積累了較多神經(jīng)機制研究成果，可作為連接前臨床與臨床研究的橋梁。在驚反射應(yīng)用于PTSD研究的初期，它主要作為PTSD患者高喚醒癥狀的客觀指標，但是尚未發(fā)現(xiàn)驚反射強度的變化與總體癥狀的明確關(guān)系。近年來，驚反射與情境性焦慮、恐懼抑制等新范式結(jié)合，發(fā)現(xiàn)特定情境下驚反射改變是PTSD患者特有的表現(xiàn)。驚反射在創(chuàng)傷應(yīng)激障礙研究中所取得的新進展對PTSD病理機制的探索和臨床診斷都有所啟發(fā)和推進。

關(guān)鍵詞：驚反射；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；情境性焦慮；恐懼抑制

分類號：B845

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）是指個體在經(jīng)歷對生命有威脅或?qū)ι眢w有嚴重傷害的創(chuàng)傷事件之后，發(fā)生并持續(xù)出現(xiàn)一系列心理、生理的應(yīng)激反應(yīng)，屬于焦慮障礙。根據(jù)美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版（AmericanPsychiatric Association，2000），PTSD的癥狀可分為3個癥狀簇，1）對創(chuàng)傷事件的再體驗，2）持續(xù)的回避行為和情感麻木，3）高喚醒狀態(tài)，包括睡眠障礙、易怒、高警戒、驚反射增強等。目前對3個癥狀間是否存在因果關(guān)系存在多種理論假設(shè)（e.g.Rubin，Bemtsen，&Bohni，2008），但是已有多個研究說明高喚醒癥狀出現(xiàn)的時間較其它癥狀更早（Erickson，Wolfe，King，King，&Sharkansky，2001）。此外，近年來的一些縱向研究通過交叉時滯分析等方法，根據(jù)不同時間段的癥狀水平推斷相互間的因果關(guān)系，其結(jié)果都發(fā)現(xiàn)早期高喚醒癥狀能夠預(yù)測癥狀總體的走勢和患者恢復(fù)情況（Eriekson et al.，2001；Marshall，Schell，Glynn，&Shetty，2006；Schell，Marshall，&Jayeox，2004；Solomon，Horesh，&Ein-Dor，2009）。在高喚醒癥狀簇中，驚反射增強有著相對特殊的地位：PTSD患者中約有88%出現(xiàn)驚反射增強癥狀（Davidson，Hughes，Blazer，&George，1991），是最常見的癥狀；與PTSD的其它生理指標和自陳癥狀不同，驚反射可以反復(fù)施測，受環(huán)境和主觀意識影響小，且通過客觀方式測量，能夠較好地平衡穩(wěn)定性和客觀性；驚反射是哺乳動物所具有的一種全身性非條件反射，有很好的種系保守性，適合用于前臨床實驗和臨床觀察，并且已經(jīng)基于動物模型積累了較多關(guān)于驚反射涉及的神經(jīng)通路和調(diào)控方式的結(jié)果（Davis，2006）。驚反射相對明確的神經(jīng)基礎(chǔ)為解釋PTSD高喚醒癥狀形成和發(fā)展的腦機制提供了窗口。當前臨床研究中驚反射常用的測量方法主要包括自陳量表或訪談，而動物實驗中均采用客觀測量方法（Grillon，2008）。在對人類驚反射反應(yīng)的客觀測量方法出現(xiàn)后，有研究者對比了自我報告與肌電、皮電等客觀方法，發(fā)現(xiàn)二者間相關(guān)性不高，且客觀方法測得的驚反射水平與PTSD整體癥狀相關(guān)性更強（Pole，Neylan，Best，Orr，&Marmar，2003）。基于驚反射客觀測量方法的諸多優(yōu)點，近年來越來越多地與PTSD研究結(jié)合，并且方法逐漸多樣化。在90年代初期，驚反射的肌電圖記錄開始應(yīng)用于臨床研究，主要用于衡量高喚醒以及麻木癥狀。在2000年之后，對驚反射測試的應(yīng)用更為廣泛，比如結(jié)合恐懼學(xué)習理論，來探索PTSD病因、病理機制等。

1.驚反射與高喚醒癥狀

由于在PTSD的高警覺癥狀簇中直接給出了“驚反射增強”這一描述，早期的研究思路是用驚反射的客觀測量方式替換傳統(tǒng)的自我報告方式，驗證PTSD患者會出現(xiàn)驚反射增強這一現(xiàn)象。但是診斷標準中沒有給出驚反射增強的具體行為表現(xiàn)，在PTSD測查量表（PTSD Checklist，PCL）中對應(yīng)的問題是“感覺自己易受驚嚇”（楊曉云，楊宏愛，劉啟貴，楊麗珠，2007），亦不明確?；诖吮硎?，多數(shù)研究者對該癥狀的理解是PTSD患者在平靜、無創(chuàng)傷相關(guān)刺激的條件下，驚反射反應(yīng)幅度更高。依據(jù)此假設(shè)，不同研究者都采用了驚反射測試中的基線測量（基本測量方法）——通過耳機呈現(xiàn)20ms到500ms的90dB至110dB的白噪音或純音，或?qū)ρ鄄康让舾袇^(qū)域給予100ms左右的氣流刺激，次數(shù)在15到30次，記錄肌電、皮膚電導(dǎo)等反應(yīng)變化（Pole，2007）。

1.1對PTSD患者的驚反射實驗室測量沒有得到穩(wěn)定的驚反射增強現(xiàn)象

Vaidyanathan等人在綜述中較為全面地回顧了二十多年來對PTSD患者驚反射的實驗室測量結(jié)果（Vaidyanathan，Patrick，&Cuthbert，2009）。在測量方法上，不同研究者盡管在個別參數(shù)上有所不同，基本方法是相似的，并且互相參考。但是在22篇研究中，得到“PTSD患者驚反射水平高于正常個體或有創(chuàng)傷經(jīng)歷的未患病個體”這一結(jié)論的研究僅有8篇，12篇均沒有發(fā)現(xiàn)群體間的差異，另有兩篇得到相反結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PTSD患者驚反射低于正常個體，與癥狀存在負相關(guān)關(guān)系。而根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，驚反射增強是PTSD癥狀中最為常見的（Davidson et al.，1991），，在受訪者中有88%的PTSD患者均出現(xiàn)。上述現(xiàn)象說明，臨床中“驚反射增強”癥狀與實驗室測量結(jié)果沒有明確的對應(yīng)關(guān)系，此后許多研究者對導(dǎo)致這種不匹配的可能的原因進行了探索。

1.2驚反射的反應(yīng)幅度受PTSD患者異質(zhì)性的影響

有研究者對臨床報告與客觀測量不一致的原因進行了進一步的探討和分析。一部分認為是由于PTSD與抑郁或其它焦慮障礙有較高的共病率，由于抑郁狀態(tài)能夠引起驚反射下降，因此導(dǎo)致PTSD群體的驚反射反應(yīng)與正常人沒有差異（Vaidyanathan et al.，2009）。但是有研究者（Jovanovic et al.，2010a）對比了PTSD、重性抑郁障礙（Major Depressive Disorder，MDD）、PTSD并發(fā)MDD三種不同癥狀特點的病人，在驚反射基線值測試中三組之間沒有差異，在之后的恐懼抑制測試中MDD病人與正常人都能抑制恐懼反應(yīng)，而PTSD、PTSD并發(fā)MDD組恐懼抑制能力受損。因此認為，并不是由于患有抑郁相關(guān)的其它并發(fā)情緒障礙導(dǎo)致PTSD患者的驚反射基線水平下降，而是基線測試本身無法反映驚反射增加這一癥狀。另一種假設(shè)是PTSD患者驚反射增加是相對創(chuàng)傷前而言的，由于測試是在創(chuàng)傷后的一個時間截點，而創(chuàng)傷前基線水平的個體差異又比較大，因此在某個時間點單次測量難以反映驚反射的變化。有縱向研究顯示，根據(jù)創(chuàng)傷后6個月的癥狀劃分患病組和恢復(fù)組，兩組在創(chuàng)傷后1個月時驚反射基線值沒有顯著差異，而在創(chuàng)傷后6個月時患病組出現(xiàn)了驚反射增強和習慣化下降的現(xiàn)象（Griffin，2008；Shalev et al.，2000）。由于前后測試控制了個體差異，兩個研究在后測時都得到了PTSD組與恢復(fù)良好組之間的顯著差異。此外，樣本選擇也是導(dǎo)致不同結(jié)果的可能原因。多數(shù)研究都采用DSM的診斷標準作為區(qū)分PTSD組和控制組的依據(jù)，而Medina等人（2001）的研究沒有區(qū)分患病與否，直接計算癥狀得分與驚反射的相關(guān)關(guān)系，得到了驚反射與癥狀呈負相關(guān)的結(jié)論。

1.3驚反射的反應(yīng)幅度受測試環(huán)境的影響

最受關(guān)注的驚反射影響因素是測試環(huán)境的應(yīng)激性。Morgan與Grillon基于的恐懼增強驚反射（Fear Potentiated Startle，F(xiàn)PS）范式的研究發(fā)現(xiàn)，PTSD病人和正常個體在條件化訓(xùn)練后均在呈現(xiàn)條件線索時出現(xiàn)驚反射增強現(xiàn)象，沒有明顯的交互作用，即驚反射被恐懼情緒所增強的程度相同，但是在不呈現(xiàn)條件線索時，PTSD組驚反射高于正常個體（Morgan III，Grillon，Southwick，Davis，&Charney，1995）。該實驗室之前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的驚反射基線值與正常人相同，因此推斷是恐懼訓(xùn)練過程導(dǎo)致PTSD病人驚反射上升。Grillon與Morgan（Grillon&Morgan III，1999）的研究中，在進行恐懼條件化訓(xùn)練前后均設(shè)置了驚反射基線測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在條件化訓(xùn)練前，PTSD病人與正常個體驚反射基線沒有差異，而在經(jīng)過訓(xùn)練后4-5天，PTSD患者驚反射基線值比正常個體更高。盡管在訓(xùn)練中有明確的恐懼線索，并沒有進行恐懼情境條件化，PTSD患者仍然出現(xiàn)了對訓(xùn)練場景的驚反射增強現(xiàn)象。此外，情緒調(diào)控驚反射范式的研究結(jié)果顯示，PTSD患者對一般的恐懼刺激（標準化情緒圖片）并沒有異常的驚反射反應(yīng)（Miller&Litz，2004），并非處于持續(xù)的恐懼狀態(tài)，說明在FPS場景下的驚反射上升是具有情境特異性的。上述研究結(jié)果提示，PTSD患者對驚反射測試環(huán)境十分敏感，該因素很可能是導(dǎo)致驚反射增強現(xiàn)象在眾多研究中結(jié)果不一致的原因，同時也為進一步探索PTSD驚反射增強現(xiàn)象指出了新的方向，即PTSD患者對情境的恐懼學(xué)習能力更強。

2.驚反射應(yīng)用于PTSD研究的新趨勢

上述臨床研究中，驚反射的應(yīng)用主要是基于PTSD癥狀，研究者在理論上將驚反射與高喚醒癥狀特點相聯(lián)系，試圖將驚反射作為對PTSD癥狀的客觀描述。但是從研究結(jié)果來看，驚反射的多種測試指標和測量范式均不能穩(wěn)定地反映這一癥狀，其原因可能是驚反射過于敏感，容易受到基因、生理狀態(tài)、測試環(huán)境等各種其它因素的影響，抑或這一指標與研究者所假設(shè)的癥狀或其它病理變化沒有明顯聯(lián)系。如果驚反射改變是PTSD的特異性變化，那么需要滿足兩個條件，一個是與總體癥狀或病程發(fā)展有相關(guān)性，另一個是為PTSD患者所特有。但是前文中試圖以驚反射反映高喚醒癥狀的研究中，上述條件均沒有得到滿足。盡管驚反射在測量焦慮方面具有諸多優(yōu)點，但是隨著臨床實驗的積累，其結(jié)果由于受到被試偏差和測量參數(shù)的影響，尚不明確和穩(wěn)定，難以作為探討PTSD病因和病理機制的依據(jù)，且無法納入診斷標準。

近年來，研究者的思路不再局限于試圖將驚反射測試作為反映PTSD某個癥狀的客觀測量方式，而是將驚反射作為反映焦慮與恐懼的行為指標，考察創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙在這兩種情緒上的異常表現(xiàn)。目前基于這種脫離臨床癥狀的研究思路的報道較少，內(nèi)容可分為兩個方向，其一認為PTSD的異常在于對有威脅的情境產(chǎn)生持續(xù)的高焦慮反應(yīng)，另一個思路認為PTSD的核心是在安全環(huán)境中抑制恐懼反應(yīng)的功能受損。

2.1驚反射與情境性焦慮

焦慮障礙類的精神疾病以恐懼和焦慮兩種情緒的失控為主要特點，其中創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的特殊性在于它有明顯的外部事件為誘因，并且相比特殊恐懼癥，PTSD患者會出現(xiàn)持續(xù)的高喚醒狀態(tài)，而相比廣泛性焦慮（Generalized Anxiety Disorder，GAD），又具有再體驗這一指向特定事件的癥狀。Grillon等人在對PTSD患者驚反射增強現(xiàn)象的研究中發(fā)現(xiàn)（Grillon，Morgan III，Davis，&Southwick，19981，PTSD患者與正常個體驚反射基線水平相似，在呈現(xiàn)恐懼線索時增強的程度相似，而恐懼情境（在場景中有恐懼經(jīng)驗，但是沒有具體的、與恐懼刺激直接關(guān)聯(lián)的線索）引起的驚反射基線上升是PTSD患者特有的現(xiàn)象。因此推斷，PTSD患者對應(yīng)激情境更為敏感，易產(chǎn)生情境性焦慮（contextual anxiety）。此后有研究者針對情境性焦慮設(shè)計了特定的實驗范式來探討PTSD恐懼學(xué)習的異常（Grillon，Baas，Lissek，Smith，&Milstein，2004）。

2.1.1驚反射與情境性焦慮對應(yīng)關(guān)系的腦結(jié)構(gòu)證據(jù)

驚反射測試的一個主要優(yōu)勢是它可以應(yīng)用于臨床研究和前臨床動物實驗中，因此可以結(jié)合動物實驗中驚反射的實驗范式來研究人類病患，并將相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)、功能的研究結(jié)果向臨床遷移。在動物研究中，通過操縱電擊與預(yù)測信號之間的相倚關(guān)系，可以產(chǎn)生不同類型的恐懼：可預(yù)測的信號能引起短時的恐懼反應(yīng)（phasic fear），不可預(yù)測的電擊則產(chǎn)生持續(xù)的焦慮狀態(tài)（sustained fear），又稱情境性焦慮（contextual anxiety）。來自動物研究的證據(jù)顯示，兩種相倚關(guān)系產(chǎn)生的情緒分別對應(yīng)不同腦區(qū)，即恐懼與焦慮兩種情緒是分離的：杏仁核對兩種類型引起的驚反射增強均有調(diào)控，抑制杏仁核中央核功能后，恐懼線索和恐懼情境均不能引起驚反射增強，而海馬、終紋床核（Bed Nucleus of the Stria Terminalis，BNST）只調(diào)控恐懼情境引起的驚反射增強（Davis，Walker，Miles，&Grillon，2010）。對人類被試的功能核磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）研究也發(fā)現(xiàn)，在恐懼線索呈現(xiàn)時杏仁核有明顯激活，而不可預(yù)測的厭惡刺激導(dǎo)致的情境性焦慮伴隨BNST的活動上升（Alvarez，Chen，Bodurka，Kaplan，&Grillon，2011）。Alvarez等人的實驗中使用了Grillon的虛擬現(xiàn)實恐懼學(xué)習范式，而Grillon的研究中用驚反射作為因變量反映被試的恐懼線索學(xué)習與恐懼情境學(xué)習（Grillon，Baas，Comwell，&Johnson，2006）。上述研究結(jié)果說明，可預(yù)測與不可預(yù)測厭惡刺激與驚反射測試相結(jié)合，能夠分別測得被試的恐懼和焦慮，為PTSD及其它焦慮障礙提供了良好的實驗范式。

2.1.2低威脅情境下驚反射能夠反映并預(yù)測PTSD癥狀

Grillon等人（1998）研究中，將恐懼條件化訓(xùn)練分為兩個階段，第一階段沒有任何信號，直接給予電擊，第二階段呈現(xiàn)相匹配的電擊與信號。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在條件化訓(xùn)練前，PTSD患者的驚反射基線值與正常個體沒有差異，呈現(xiàn)電擊信號時驚反射的增強比例也沒有差異，但是在經(jīng)過一次電擊后驚反射基線就出現(xiàn)了明顯上升，結(jié)合之后的研究結(jié)果（Grillon&Morgan III，1999），作者解釋為電擊經(jīng)歷引起的情境性焦慮造成驚反射上升。此后Pole等人（2003）的研究關(guān)注了能夠引起驚反射上升的情境，認為高恐懼情境下會出現(xiàn)天花板效應(yīng)，所有個體均會出現(xiàn)驚反射上升，而較低威脅的情境更有利于體現(xiàn)PTSD患者對情境的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，當處于較低威脅情境（告知下一階段可能有電擊）時，個體對情緒的自評和皮膚電、肌電反應(yīng)與PTSD癥狀之間的相關(guān)性比處于較高威脅情境（隨時可能出現(xiàn)電擊）時更高。此外，該研究通過分步回歸分析發(fā)現(xiàn)，在驚反射增強癥狀對總癥狀的貢獻之外，低威脅情境下生理指標對總癥狀的解釋率還有22%，說明驚反射客觀測量的結(jié)果更能反映出PTSD的核心病變。有研究者對比了GAD和PTSD病人，發(fā)現(xiàn)在具有威脅的情境中PTSD患者驚反射有明顯上升，而GAD病人與正常個體沒有區(qū)別（Grillon et al.，2009）。結(jié)合Grillon等人（2008）和Lissek等人（2010）對驚恐障礙（Panic Disorder，PD）病人的研究，研究者認為PTSD與PD的相似性較高，均會出現(xiàn)應(yīng)激情境中驚反射上升的現(xiàn)象。因此，分析這兩種焦慮障礙在癥狀和病因上的相似性或許能夠促進對情境性驚反射上升現(xiàn)象的理解。

如果情境性驚反射增強是PTSD患者的特異性表現(xiàn)，那么它反映的是個體自身的易感性，還是在患病后出現(xiàn)的癥狀的一部分呢？Pole等人（2009）對警察這一PTSD高危人群的前瞻研究顯示，入職前警員在低威脅情境下對恐懼情緒的自評、高威脅情境下驚反射引起的皮膚電導(dǎo)變化和習慣化比例對入職并經(jīng)歷創(chuàng)傷經(jīng)驗后的PTSD癥狀有一定程度預(yù)測性。此前用驚反射基線反應(yīng)作為預(yù)測指標的縱向研究（Griffin，2008；Orr et al.，2000；Shalev et al.，2000）均未發(fā)現(xiàn)預(yù)測關(guān)系，Pole的研究通過調(diào)整情境的應(yīng)激強度獲得了良好結(jié)果，說明該范式下驚反射能夠更有效地體現(xiàn)PTSD患者的易感性。Craske等人（2012）的前瞻研究也發(fā)現(xiàn)，在弱應(yīng)激條件下的驚反射反應(yīng)能夠預(yù)測焦慮障礙的發(fā)生，但不能預(yù)測抑郁障礙出現(xiàn)。

2.2驚反射與恐懼抑制

許多研究者都將創(chuàng)傷經(jīng)歷的形成視作恐懼條件化過程，而創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是恐懼反應(yīng)過強或恐懼抑制能力下降的表現(xiàn)?；诖思僭O(shè)，PTSD患者的核心障礙是在安全環(huán)境中對恐懼的抑制功能受損。恐懼抑制假設(shè)從理論上來看并不符合吝嗇論的原則，但是對PTSD患者恐懼學(xué)習的一系列研究結(jié)果支持這一假設(shè)。基于FPS范式的研究顯示，PTSD患者與正常個體在恐懼學(xué)習能力上沒有差別，但是對中性線索的反應(yīng)不同，PTSD患者對中性線索也會出現(xiàn)恐懼反應(yīng)（Glover et al.，2011；Grillon&Morgan III，1999）。因此推測，PTSD患者的恐懼學(xué)習更易于泛化，或者是不能抑制不適當?shù)目謶址磻?yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者區(qū)分恐懼線索的能力比未患有PTSD但具有創(chuàng)傷經(jīng)歷的個體更強（Orr et al.，2000），，不支持恐懼泛化的假設(shè)。因此，恐懼抑制能力下降可能是導(dǎo)致PTSD個體對中性線索驚反射增強的原因。

研究恐懼抑制的實驗方法主要有兩種——消退學(xué)習和條件化抑制學(xué)習。恐懼消退學(xué)習范式通過反復(fù)單獨呈現(xiàn)之前與電擊配對的恐懼線索（conditioned Stimulus，CS+），使被試學(xué)會該信號已經(jīng)不再與非條件線索（unconditioned Stimulus，US）配對。條件化抑制學(xué)習則是增加了一個不同于CS+的抑制信號，經(jīng)過對抑制信號學(xué)習后，在同時出現(xiàn)條件信號和抑制信號時能夠抑制對CS+的恐懼反應(yīng)。

2.2.1PTSD與恐懼消退學(xué)習

消退學(xué)習是恐懼抑制的經(jīng)典范式，同時也一直飽受爭議。消退過程是對原恐懼條件信號的新含義的學(xué)習，需要個體習得其安全意義，抑制原先對條件信號產(chǎn)生的恐懼反應(yīng)。由于條件刺激同時具有恐懼線索和安全線索兩重意義，很難通過實驗方式分辨出恐懼反應(yīng)的下降是由恐懼學(xué)習減弱還是抑制學(xué)習增強造成的。Norrholm等研究者（2011b）通過將恐懼學(xué)習和消退按照時間順序分為多個階段，在不同階段對比恐懼條件線索CS+和從未與厭惡刺激匹配過的中性線索CS-引起的驚反射反應(yīng)，試圖區(qū)分消退過程中的遺忘和抑制學(xué)習。結(jié)果顯示，PTSD與有創(chuàng)傷經(jīng)驗的健康個體在恐懼學(xué)習和消退過程中都能理解和預(yù)測條件信號與厭惡刺激之間的關(guān)系，并在驚反射反應(yīng)上體現(xiàn)出來。值得注意的是，在習得階段對安全線索CS-有較高驚反射反應(yīng)的個體，在消退的中后期對CS+表現(xiàn)出更強的驚反射，由于在習得階段和消退后期，所有個體均能正確地判斷信號與厭惡刺激的關(guān)系，在意識層面知道CS-是安全的，在消退后期知道CS+不再與厭惡刺激關(guān)聯(lián)，因此此時對CS+產(chǎn)生的驚反射增強是恐懼抑制能力下降的表現(xiàn)。此后該實驗室又基于相似范式，對有創(chuàng)傷經(jīng)歷的女性進行研究，考察雌激素與恐懼抑制之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)僅PTSD患者存在消退困難，并且這種現(xiàn)象僅存在于雌激素水平偏低的個體中（Glover et al.，2012）。該現(xiàn)象和之前Mnad等人對雌鼠雌激素水平與恐懼消退關(guān)系的研究結(jié)果相符，即雌性個體在性周期中雌激素水平較低的階段消退學(xué)習水平低（Milad，Igoe，Lebron-Milad，&Novales，2009），但是Glover等人的研究結(jié)果顯示，雌激素水平較低但是沒有患有PTSD的個體消退學(xué)習正常，與雌激素水平較高的女性相似，說明消退過程中的恐懼抑制能力受損是限于PTSD患病人群的特征，并且在女性群體中受到雌激素的調(diào)控。目前基于驚反射增強的恐懼消退范式對PTSD患者的研究較少，但是結(jié)果讓人對消退學(xué)習這一經(jīng)典范式又有了新的理解，值得進一步探討恐懼抑制現(xiàn)象與PTSD癥狀的關(guān)系，比如恐懼抑制受損是PTSD的癥狀之一還是易感特質(zhì)的表現(xiàn)。對退伍士兵雙生子的研究顯示，PTSD病人與其健康同卵兄弟都能習得恐懼反應(yīng)，并在消退后有所下降，但是PTSD患者比其同卵兄弟消退保持的時間短，很快就回到了恐懼訓(xùn)練后的狀態(tài)（Milad et al.，2008）。該研究沒有使用驚反射，而是用皮膚電作為恐懼反應(yīng)的指標，得到了相似的結(jié)果，并且提示恐懼抑制下降是PTSD患病后出現(xiàn)的現(xiàn)象。

2.2.2PTSD與恐懼抑制辨別學(xué)習

恐懼抑制辨別學(xué)習屬于條件化抑制學(xué)習的分支。條件化抑制學(xué)習的傳統(tǒng)方式是學(xué)習某一個特定的抑制信號，具體過程為先學(xué)習兩個電擊線索A+和B+，之后學(xué)習抑制線索X，當抑制信號X與A一起呈現(xiàn)時，不呈現(xiàn)US（AX-）。在測試時呈現(xiàn)抑制信號X與B（BX），如果被試成功學(xué)會了抑制信號的意義，B與BX兩種條件下就會出現(xiàn)差異，呈現(xiàn)抑制信號（BX）時恐懼反應(yīng)有所下降（Grillon&Ameli，2001）。Grillon與Ameli對焦慮患者和正常個體的研究發(fā)現(xiàn)，焦慮患者在抑制信號的學(xué)習上就出現(xiàn)了障礙，對AX的反應(yīng)與A沒有差異，而正常個體在AX條件下驚反射比A時有明顯下降；但是在BX測試中，正常個體和焦慮患者均沒有出現(xiàn)下降，這說明可能是任務(wù)本身存在問題，被試無法區(qū)分出抑制信號的意義，而是將AX看做一個整體。隨后的研究中Jovanovic等人根據(jù)在嚙齒類動物上應(yīng)用的恐懼抑制程序（Myers&Davis，2004）修改了抑制學(xué)習程序，先學(xué)習電擊信號AX（與US的關(guān)聯(lián)），再學(xué)習安全信號BX，測試時呈現(xiàn)AB，如果被試學(xué)會了B的抑制含義，對AB的反應(yīng)會低于AX。在嚙齒類動物和人類被試上都發(fā)現(xiàn)AB比AX引起的驚反射反應(yīng)更小，說明B的確有抑制信號的意義。該范式可分為3個部分，恐懼線索學(xué)習（Ax+），安全線索學(xué)習（Bx-），和安全線索遷移（AB）。Jovanovic等人通過多次實驗發(fā)現(xiàn)，PTSD患者與未患病人群以及抑郁癥患者的區(qū)別是安全線索學(xué)習和遷移能力，但是具體的表現(xiàn)會根據(jù)不同類型創(chuàng)傷經(jīng)歷略有差異：以退伍士兵為對象的研究顯示，當前具有較強癥狀的PTSD患者能夠?qū)W習安全線索BX，但是不能遷移，即與AX+相比，對AB沒有出現(xiàn)驚反射下降現(xiàn)象（Jovanovic et al.，2009）；而對其它類型創(chuàng)傷經(jīng)歷的PTSD患者的研究結(jié)果有所不同，患病組不僅沒有出現(xiàn)恐懼抑制的遷移，對安全線索BX也不能抑制恐懼反應(yīng)（Jovanovic，et al.，2010a；Jovanovic et al.，2010b）。為了說明是恐懼抑制功能受損而非恐懼記憶過程的障礙，作者在實驗中加入了對信號意義的主觀判斷，發(fā)現(xiàn)所有被試都能正確預(yù)測信號之后是否會出現(xiàn)非條件刺激，在意識層面能夠?qū)W會不同條件刺激的含義（Jovanovic et al.，2009）。因此推測，PTSD患者能夠理解抑制信號的含義，但是不能抑制恐懼反應(yīng)，恐懼抑制能力出現(xiàn)了障礙。意識層面對安全信號的覺察是恐懼抑制的必要條件，但不足以抑制恐懼反應(yīng)，可能的原因是前額葉功能下降和杏仁核功能亢進，導(dǎo)致對恐懼的抑制下降。最近有研究結(jié)合腦功能成像，探討恐懼抑制可能的腦機制（Jovanovic et al.，2012a）。成像部分結(jié)果顯示，在Go/NoGo的行為抑制范式下，正常人比PTSD患者在NoGo時腹內(nèi)側(cè)前額葉（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）有更強的激活；結(jié)合恐懼抑制的驚反射測試，發(fā)現(xiàn)NoGo條件下vmPFC激活和驚反射測試時對安全線索的驚反射反應(yīng)有負相關(guān)，說明基于驚反射的恐懼抑制范式能夠反映vmPFC的行為抑制功能。此前已有研究者針對消退過程中相關(guān)腦區(qū)的功能定位進行了探索，在動物研究和人類腦成像研究中均發(fā)現(xiàn)vmPFC在提取消退記憶時相對其它腦區(qū)有更強的激活（Milad et al.，2007；Sotres-Bayon，Cain，&LeDoux，2006），說明消退是相對恐懼記憶獨立存在的恐懼抑制記憶，該抑制功能可能定位于腹內(nèi)側(cè)前額葉，而基于驚反射的恐懼抑制范式同樣能夠考察這種抑制能力。并且在行為上較消退范式更易于考察。

2.2.3驚反射恐·懼抑制范式與PTSD臨床癥狀間存在密切聯(lián)系

目前，基于恐懼抑制范式的臨床研究較少，但是其結(jié)果顯示出較好的效度特征。Jovanovic等人（2010a）對比了MDD和PTSD患者以及PTSD并發(fā)MDD患者，發(fā)現(xiàn)恐懼抑制功能下降是PTSD特有的行為特征，重性抑郁癥患者對抑制信號學(xué)習和遷移的效果與正常個體沒有差異。目前還沒有研究對比不同類型焦慮癥在恐懼抑制辨別學(xué)習上的差異性，如果能夠發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象是PTSD的特異行為表現(xiàn)，對臨床診斷和病理研究都具有明確的促進作用。

另一方面，該實驗室發(fā)現(xiàn)僅在當前癥狀較為嚴重的PTSD患者中出現(xiàn)了恐懼抑制受損，而當前癥狀已恢復(fù)的曾患病個體與正常個體沒有差異（Jovanovic et al.，2009）。為了進一步說明恐懼抑制與癥狀發(fā)展的關(guān)系，該實驗室又對比了急性應(yīng)激障礙（Acute Stress Disorder，ASD）患者與PTSD患者（Jovanovic et al.，2012c），，發(fā)現(xiàn)ASD病人和長期PTSD病人（10年以上）的恐懼抑制功能都有受損現(xiàn)象，說明驚反射所反映的恐懼抑制會隨癥狀一起變化，并不是PTSD的易感特質(zhì)。

恐懼抑制與PTSD三個癥狀簇的關(guān)系在不同研究中有不同的結(jié)果。Norrholm等人（2011）的研究顯示，在消退階段再體驗癥狀與驚反射增強比例有正相關(guān)關(guān)系，其它兩個癥狀簇與之無關(guān)。Jovanovic等人（2009）在研究中分別按照3個癥狀簇的癥狀嚴重程度分為高低組，發(fā)現(xiàn)再體驗癥狀和回避癥狀更高的組都沒有出現(xiàn)恐懼抑制現(xiàn)象，而高喚醒癥狀嚴重的個體對AB的反應(yīng)低于AX+，恐懼抑制沒有受損。基于同樣研究方法，對不同病人的分析結(jié)果顯示，BX-、AB后的驚反射反應(yīng)與回避癥狀簇和高喚醒癥狀簇得分均存在正相關(guān)關(guān)系（Jovanovic，et al.，2010a），，而另一研究發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)AB信號后的驚反射反應(yīng)與高喚醒癥狀分具有正相關(guān)，BX-后的驚反射反應(yīng)與癥狀沒有相關(guān)性（Jovanovie，et al.，2010b）。由于3個研究中在被試組成上存在差異，且數(shù)據(jù)量不夠多，因此無法確定恐懼抑制與哪一個癥狀簇具有更緊密的關(guān)系，需要進一步數(shù)據(jù)積累以及元分析來揭示其中的關(guān)系。

3.驚反射在PTSD研究中應(yīng)用展望

3.1驚反射在PTSD臨床診斷中的應(yīng)用前景

驚反射作為一種客觀測量方法，其最大的優(yōu)勢在于能夠?qū)y量過程和結(jié)果判斷標準化，利于數(shù)據(jù)的收集、對比和結(jié)果統(tǒng)計，并且能夠排除主觀干擾，比如裝病、疑病等。這些優(yōu)點也是多年來許多研究者努力將驚反射整合入PTSD診斷標準的動力，但是相比穩(wěn)定的臨床癥狀，驚反射的結(jié)果卻存在相當大的變異性，包括同一個病人的多次測量間變異較大，正常個體的變異性較大，不同研究間差異很大。盡管用當前的臨床診斷標準作為效標來判斷驚反射測量的效度可能造成一定程度的偏差，但是直接用客觀測量的驚反射作為臨床診斷標準還為時尚早。

但是目前的研究中已經(jīng)顯示了驚反射測量的一些優(yōu)勢，比如Pole等人（2003）發(fā)現(xiàn)客觀測量的驚反射反應(yīng)比口頭報告的驚反射增強癥狀對PTSD的總癥狀的解釋率更高，Jovanovic實驗室設(shè)計的恐懼抑制模式下驚反射改變具有較好的穩(wěn)定性，并且是PTSD患者特有的癥狀（Jovanovic，Kazama，Bachevalier，&Davis，2012b）。此后的研究中，由于驚反射容易受到多種環(huán)境因素的影響，應(yīng)該更加明確驚反射的測量環(huán)境和范式，尋找具有穩(wěn)定性、特異性，并且能夠與理論相結(jié)合的測量方法。

驚反射的另一個臨床價值在于它可能對PTSD的癥狀發(fā)展具有預(yù)測性。有研究顯示驚反射測試能夠反映個體的易感特質(zhì)（Guthrie&Bryant，2005；Pole et al.，2009），但是此類研究在被試選擇上存在很大局限性，數(shù)量較少，同質(zhì)性強。對應(yīng)的動物研究在實驗操作上有很大區(qū)別，并且沒有足夠的重復(fù)實驗和穩(wěn)定結(jié)果（Nalloor，Bunting，&Vazdarjanova，2011；Rasmussen，Crites，&Burke，2008），距離向臨床遷移還需要較多積累。創(chuàng)傷后早期測量驚反射能夠降低縱向研究設(shè)計自身的困難，但是目前沒有明確的陽性結(jié)果（Griffin，2008；Shalev et al.，2000），，動物實驗中類似的設(shè)計較為少見。

3.2驚反射促進PTSD臨床研究與前臨床研究結(jié)合

驚反射測量的另一個明顯優(yōu)勢在于該范式同時適用于動物實驗和臨床研究。當前顯現(xiàn)出良好信效度的測量范式，如Jovanovic等人（2009），Grillon等人（2010），Norrholm等人（2011），均源于Myers與Davis（2002，2004）的動物實驗范式。動物實驗中測量驚反射的方法比較簡單，可以通過全身重量的變化評價反應(yīng)大小，并且方便進行生理上的干預(yù)。動物實驗中嘗試了許多方法變式，也在一些經(jīng)典范式中得到了較為穩(wěn)定的結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)驚反射增強與杏仁核、終紋床核等腦區(qū)的對應(yīng)關(guān)系，以及終紋床核的促皮質(zhì)激素釋放因子（Corticotropin Releasing Factor，CRF）增加會引起驚反射增強（Jovanovie&Norrholm，2011）。但是這些發(fā)現(xiàn)都是基于健康個體的，PTSD患者的異常之處是否在此范圍之內(nèi)還需要將這些范式轉(zhuǎn)化為適合人類被試的方法。目前Jovanovie等人基于恐懼抑制范式的結(jié)果，Alvarez等人（2011）對人類被試的fMRI研究均表現(xiàn)出臨床與動物實驗之間的一致性，讓研究者們更有信心繼續(xù)進一步的遷移與探索。并且，臨床研究發(fā)現(xiàn)，PTSD病人下丘腦室旁核（Paraventricular Nucleus，PVN）CRF上升（Heim&Nemerof￡2009），這種變化與驚反射增強之間的關(guān)系尚未得到系統(tǒng)考察，是此后的一個探索方向。

此外，當前的PTSD動物模型并沒有明確的判斷患病與否的標準，Cohen等人認為驚反射是當前最明確的可同時應(yīng)用于動物和人的測試，試圖將驚反射增強作為判斷動物是否在應(yīng)激后出現(xiàn)PTSD的診斷標準（Cohen&Zohar，2004）。在其實驗中通過將驚反射習慣化與高架十字迷宮測試結(jié)合，人為界定了診斷標準，其比例與經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后人類的患病率相似，并且在此后的多項研究中都得到了重復(fù)（cohen et al.，2011；Cohen，Matar，Buskila，Kaplan，&Zohar，2008）。但是Cohen實驗室使用的驚反射測量范式在臨床研究中并沒有統(tǒng)一結(jié)果，沒有發(fā)現(xiàn)驚反射習慣化和量表得分之間的明確關(guān)系，因此驚反射基線值的上升和習慣化下降是否可以作為診斷標準還需要和其它行為、生理指標同時使用，或者應(yīng)用改進后的驚反射測量方法，比如恐懼抑制范式等。

3.3驚反射在對其它類型焦慮障礙的研究中可能的應(yīng)用

PTSD是所有焦慮障礙中唯一將驚反射增強寫入DSM診斷標準的，但是這種現(xiàn)象在其它類型的焦慮障礙中也會出現(xiàn)，如PD患者（Grillon et al.，2008）。Davis等人（2010）提出，驚反射可以區(qū)分恐懼與焦慮，而這兩種情緒是焦慮障礙的核心病變。因此可以利用驚反射測試對各種類型的焦慮障礙進行比較，建立一個新的理解和劃分不同類型焦慮障礙的標準。

此外，驚反射測試的優(yōu)勢還在于它能判斷不同效價的情緒，正常人在負性情緒下驚反射上升，正性情緒下驚反射下降。盡管Miller與Litz（2004）試圖利用這一特點測量麻木癥狀的嘗試沒有得到預(yù)期效果，但是在抑郁癥領(lǐng)域可能有更多應(yīng)用。事實上目前已經(jīng)得到一些驗證，抑郁患者對正性情緒刺激沒有出現(xiàn)明顯的驚反射下降，并且該現(xiàn)象是抑郁患者所特有的（Alien，Tdnder，&Brennan，1999）。

3.4小結(jié)

綜上所述，驚反射具有應(yīng)用于PTSD臨床診斷和病理研究的潛力，并且測量過程相對簡單，成本低，對機體無損傷。在今后的研究中，驚反射在PTSD診斷和預(yù)后中的應(yīng)用，連接和整合動物實驗結(jié)果與臨床發(fā)現(xiàn)，以及對比多種類型焦慮障礙癥狀，都將對理論與臨床研究起到推動作用。