原三娜　王瓊　邵楓　王瑋文

摘要：早期環(huán)境因素持續(xù)影響腦與行為的發(fā)展，增加個(gè)體成年后應(yīng)激相關(guān)精神疾病患病的易感性。應(yīng)激反應(yīng)的中樞啟動(dòng)因子促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）通過(guò)兩種受體CRFI和CRF2調(diào)節(jié)中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN），五羥色胺（serotonin，5-HT）系統(tǒng)，后者已被證實(shí)在應(yīng)激相關(guān)情緒疾患發(fā)病和治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用。已知CRF受體以相互影響相互拮抗的方式動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)DRN-5一HT系統(tǒng)，提示這兩種受體相對(duì)作用的調(diào)節(jié)對(duì)于協(xié)調(diào)復(fù)雜環(huán)境中DRN-5-HT系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程起著關(guān)鍵性作用。早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致CRF受體的分布和反應(yīng)性持續(xù)改變并造成DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)異常，可能是導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和精神疾病易感性個(gè)體差異的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素；早期環(huán)境因素；中縫背核；五羥色胺

分類號(hào)：B845

臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)顯示早期環(huán)境因素能夠持續(xù)影響中樞應(yīng)激環(huán)路活動(dòng)，增加個(gè)體成年后應(yīng)激相關(guān)精神疾病患病的風(fēng)險(xiǎn)（Gilmer&McKinney，2003；McEwen，2006）。腦干中縫背核（dorsal raphenucleus，DRN），五羥色胺（serotonin，5-HT）系統(tǒng)活動(dòng)異常已被證實(shí)在應(yīng)激相關(guān)情緒疾患，尤其是抑郁癥和焦慮癥發(fā)病和治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用（Manji，Drevets，&Charney，2001；Pariante&Lightman，2008；Ressler&Nemeroff，2000）。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）作為應(yīng)激反應(yīng)的中樞驅(qū)動(dòng)因子，參與行為，神經(jīng)內(nèi)分泌，神經(jīng)生化等應(yīng)激反應(yīng)不同方面的調(diào)節(jié)（Bale&Vale，2004）。CRF通過(guò)兩種受體CRFl和CRF2相互作用調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程（Valentino，Lueki，&Vall Bockstaele，2010）。越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示，早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致CRF受體系統(tǒng)分布和反應(yīng)模式持續(xù)改變并造成DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)異常，可能是介導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)精神疾病易感性個(gè)體差異的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。

1.CRF調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和一般生理

CRF是一種由41個(gè)氨基酸組成的小分子肽類。作為應(yīng)激反應(yīng)的中樞驅(qū)動(dòng)因子，CRF通過(guò)兩種受體CRFl和CRF2發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（Bale&Vale，2004）。在嚙齒類動(dòng)物腦內(nèi)CRF1分布最為廣泛，約70%的CRF受體基因編碼為CRF1，其余為CRF2（Hauger，Risbrough，Brauns，&Dautzenberg，2006）。腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元主要分布在DRN，后者也是邊緣腦區(qū)5-HT能神經(jīng)投射的主要來(lái)源（Hensler，2006；Mann，1999）。DRN同時(shí)存在CRF1和CRF2 mRNA。與其他腦區(qū)CRF1優(yōu)勢(shì)表達(dá)不同，DRN是唯一表達(dá)相對(duì)高水平CRF2的腦區(qū)（chalmers，Lovenberg，&De Souza，1995）。除了5-HT能神經(jīng)元，DRN還存在其他類型神經(jīng)元，如GABA，SP等。它們與DRN 5-HT能神經(jīng)元間存在突觸聯(lián)系（Waselus，Valentino，&van Bockstaele，2005）。CRF1和CRF2受體在DRN 5-HT能和非5-HT能神經(jīng)細(xì)胞都有表達(dá)（Day et al.，2004；Lukkes et al.，2011；Waselus et al.，2005），提供了CRF受體通過(guò)直接或者間接途徑調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

CRF受體在神經(jīng)細(xì)胞的分布模式和反應(yīng)性隨著環(huán)境改變而動(dòng)態(tài)變化。在非應(yīng)激（生理）條件下，細(xì)胞膜上主要表達(dá)CRF1（約50%的CRF1分布在細(xì)胞膜上），而CRF2主要存在于細(xì)胞質(zhì)中（85%的CRF2分布在細(xì)胞質(zhì)中）。在應(yīng)激條件下，這兩種受體的分布模式發(fā)生反向變化。通過(guò)內(nèi)化和脫敏機(jī)制CRF1在細(xì)胞膜的表達(dá)和反應(yīng)性降低，而CRF2則向外遷移增加在細(xì)胞膜的表達(dá)（Waselus，Nazzaro，Valentino，&van Bockstaele，2009）。此外，CRF1和CRF2對(duì)CRF刺激的敏感性存在明顯差異。CRF對(duì)CRF1的親和力約為CRF2的10倍（Bale&Vale，2004）。因此生理或適度應(yīng)激條件下低濃度CRF主要激活CRF1，而強(qiáng)烈應(yīng)激條件下高濃度CRF同時(shí)激活這兩種受體?？偟膩?lái)說(shuō)，隨著環(huán)境改變CRF受體通過(guò)再分布機(jī)制動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)5-HT系統(tǒng)的適應(yīng)性變化過(guò)程。

2.CRF對(duì)DRN-5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

DRN-5-HT系統(tǒng)包括5-HT能神經(jīng)核團(tuán)和向目標(biāo)腦區(qū)的5-HT能神經(jīng)投射兩部分。應(yīng)激研究發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室或者DRN微注射CRF均以類似的劑量依賴的方式調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)活動(dòng)，提示CRF對(duì)腦內(nèi)5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)DRN介導(dǎo)。其中低劑量CRF降低DRN 5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)和目標(biāo)腦區(qū)5-HT釋放，選擇性CRF1拮抗劑阻斷上述效應(yīng)；隨著劑量增加，上述效應(yīng)減弱并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橄喾吹呐d奮性作用，即高劑量CRF增加DRN5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)和5-HT釋放，選擇性CRF2拮抗劑阻斷上述效應(yīng)（Thomas，Pemar，Lucki，&Valentino，2003；Valentino et al.，2010）。進(jìn)一步的研究顯示CRF1和CRF2在DRN-5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮相反的作用。選擇性CRFl激動(dòng)劑抑制DRN5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)和目標(biāo)腦區(qū)5-HT釋放：而選擇性CRF2激動(dòng)劑（urocortin II，UII）則增加DRN5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)（c-fos表達(dá)增加）和目標(biāo)腦區(qū)5-HT釋放（Amat et al.，2004；Kirby et al.，2008；Kirby，Rice，&Valentino，2000；Lukkes，F(xiàn)orster，Renner，&Summers，2008；Staub，Evans，&Lowry，2006）。

5-HT系統(tǒng)的雙階段應(yīng)激反應(yīng)模式可能與CRF1和CRF2在神經(jīng)細(xì)胞的分布和反應(yīng)性差異有關(guān)。如前所述，CRF1主要表達(dá)在細(xì)胞膜上而CRF2主要分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，且CRF1對(duì)CRF刺激的反應(yīng)敏感性明顯高于CRF2（Bale&Vale，2004），因而低劑量CRY主要通過(guò)CRF1抑制DRN-5-HT系統(tǒng)活動(dòng)；隨著CRF劑量增加，誘導(dǎo)CRF1內(nèi)化和CRF2向外遷移導(dǎo)致這兩種受體在胞膜的分布模式反轉(zhuǎn)（Waselus et al.，2009），，因而高劑量CRF主要通過(guò)CRF2增強(qiáng)DRN-5-HT系統(tǒng)活動(dòng)。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)急性和慢性游泳應(yīng)激條件下DRN-5-HT系統(tǒng)活動(dòng)產(chǎn)生類似的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。例如急性游泳應(yīng)激抑制DRN5-HT能神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，CRF1拮抗劑阻斷上述作用（Kirby，Allen，&Lucki，1995；Price，Kirby，Valentino，&Lucki，2002）。急性應(yīng)激誘導(dǎo)的上述改變?cè)谥貜?fù)給與游泳應(yīng)激時(shí)逐漸消退，同時(shí)伴隨CRF1和CRF2的分布模式改變，即胞膜CRF1表達(dá)逐漸減少而CRF2的表達(dá)逐漸增加，且這一變化與受體介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞電生理活動(dòng)從抑制向興奮改變的過(guò)程一致（Waselus et al.，2009）。上述研究證據(jù)表明CRF受體之間相互影響相互拮抗動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程。

神經(jīng)解剖學(xué)研究進(jìn)一步顯示CRF受體可以通過(guò)多種作用途徑發(fā)揮上述影響。CRF1和CRF2在DRN 5-HT能和GABA能神經(jīng)元（一種主要的抑制性神經(jīng)元）均有分布，且GABA能神經(jīng)元與5-HT能神經(jīng)元存在突觸聯(lián)系（Waselus et al.，2005），提示CRF受體可以直接調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)元，也可以通過(guò)影響GABA能通路間接調(diào)節(jié)。例如低劑量CRY和某些應(yīng)激（如急性游泳應(yīng)激）抑制DRN5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)和投射腦區(qū)如外側(cè)隔區(qū)5-HT釋放的作用由CRF1通過(guò)激活GABA能神經(jīng)元介導(dǎo)。CRF1拮抗劑阻斷上述改變（Roche，Commons，Peoples，&Valentino，2003；Thomas et al.，2003）。與此一致，采用膜片鉗技術(shù)也發(fā)現(xiàn)CRF1激活GABA能神經(jīng)元并增加其投射終端5-HT能神經(jīng)細(xì)胞上的GABA釋放（Kirby et al.，2008）。與此相反DRN給與CRF2激動(dòng)劑劑量依賴地抑制GABA能神經(jīng)元活動(dòng)伴隨5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)（Amat et al.，2004；Staub et al.，2006），提示CRF2通過(guò)GABA介導(dǎo)的脫抑制作用增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)。綜上，CRF1和CRF2可以分別通過(guò)抑制和增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元活動(dòng)間接產(chǎn)生對(duì)DRN-5-HT能神經(jīng)元相反的調(diào)節(jié)作用。

值得注意的是CRF受體在DRN 5-HT能和GABA能神經(jīng)元的分布存地形差異。從嘴端向尾端方向DRN中間部位的CRF受體主要在5-HT能神經(jīng)元表達(dá)，而在DRN尾端CRF受體在GABA能和5-HT能神經(jīng)元上均有表達(dá)且以前者為主（Day et al.，2004；Lukkes et al.，2011；Staub et al.，2006；Waselus et al.，2005）。考慮到不同前腦目標(biāo)腦區(qū)的5-HT能神經(jīng)投射由DRN不同亞區(qū)的5-HT能核團(tuán)發(fā)出。例如從嘴端向尾端方向自DRN腹側(cè)中部到最尾端神經(jīng)核團(tuán)發(fā)出的5-HT能神經(jīng)纖維依次投射到內(nèi)側(cè)前額葉（medial prefrontal cortex，mPFC），基底外側(cè)杏仁核（amygdale，AMG）和海馬（hippoeampus，HIP），而自DRN背側(cè)尾端和嘴端發(fā)出的5-HT能神經(jīng)纖維分別投射到外側(cè)隔區(qū)（lateral septum，LS）和紋狀體（striatum，ST）（Homberg&Contet，2009；Waselus，Galvez，Valentino，&vanBockstaele，2006）。上述分布的地形差異提示CRF受體可能直接調(diào)節(jié)DRN中間部位5-HT能神經(jīng)核團(tuán)，但對(duì)向DRN尾端遷移的5-HT能神經(jīng)核團(tuán)的調(diào)節(jié)作用也可能通過(guò)GABA能神經(jīng)通路介導(dǎo)，從而造成不同應(yīng)激情況下對(duì)目標(biāo)腦區(qū)5-HT釋放的復(fù)雜影響。不同類型應(yīng)激可能造成DRN部位依賴的5-HT能神經(jīng)核團(tuán)激活。例如社會(huì)擊敗應(yīng)激導(dǎo)致DRN背側(cè)中部和尾端5-HT能神經(jīng)核團(tuán)以及DRN腹側(cè)尾端5-HT能神經(jīng)核團(tuán)激活，對(duì)其他部位則缺乏明顯作用（Gardner，Thrivikraman，Lightman，Plotsky，&Lowry，2005）。另一種類型的急性游泳應(yīng)激可以增加mPFC 5-HT釋放，而降低LS 5-HT釋放（Kirby et al.，1995；Kirby，Chou-Green，Davis，&Lucki，1997）。電生理結(jié)合微透析分析進(jìn)一步證實(shí)上述應(yīng)激誘發(fā)的LS 5-HT釋放降低由CRFl通過(guò)激活DRN背側(cè)尾端GABA能神經(jīng)元介導(dǎo)，CRF1受體拮抗劑阻斷上述過(guò)程（Kirby et al.，1995；Roche et al.，2003）。同時(shí)DRN中間部位損毀或者選擇性CRF2拮抗劑取消應(yīng)激誘導(dǎo)的mPFC 5-HT釋放增加，而CRF1拮抗劑則無(wú)此效應(yīng)（Forster et al.，2008）。急性應(yīng)激增加基底外側(cè)AMG和HIP 5-HT釋放（Pefialva et al.，2002），應(yīng)激誘導(dǎo)的HIP 5-HT釋放增加在CRF1敲除小鼠或慢性給與CRF1拮抗劑NBI 30775后更加顯著（Pefialva et al.，2002）。另外，DRN給與CRF劑量依賴地影響腹內(nèi)側(cè)ST（伏隔核）5-HT釋放。低劑量CRF抑制而高劑量CRF增加伏隔核5-HT釋放。CRF1選擇性拮抗劑antisauvagine-30和CRF2選擇性拮抗劑預(yù)處理分別取消上述CRF劑量依賴的伏隔核5-HT釋放改變，提示DRNCRF對(duì)伏隔核5-HT釋放的影響依賴于DRN神經(jīng)細(xì)胞CRF1和CRF2受體的不同激活（Lukkes et al.，2008）。

綜上所述，在細(xì)胞分子水平CRF1和CRF2通過(guò)再分布過(guò)程構(gòu)成了相互影響相互拮抗的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)由于CRF受體在DRN 5-HT能和非5-HT能神經(jīng)細(xì)胞分布的地形差異，它們可以通過(guò)多種作用途徑介導(dǎo)DRN不同部位5-HT能神經(jīng)核團(tuán)及其投射終端的活動(dòng)，以調(diào)節(jié)復(fù)雜環(huán)境條件下腦與行為的適應(yīng)性改變。

3.早期環(huán)境因素對(duì)CRF受體及其

DRN-5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的影響

一般來(lái)說(shuō)，個(gè)體發(fā)育通常包括孕期，哺乳期，兒童期，青少年期和成年期等不同階段。人類和動(dòng)物研究顯示發(fā)育早期應(yīng)激事件與發(fā)育階段相互作用對(duì)神經(jīng)發(fā)育和相關(guān)行為產(chǎn)生持續(xù)影響（Andersen&Teicher，2008；Leussis&Andersen，2008）。目前已建立多種擬人類早期應(yīng)激動(dòng)物模型，其中哺乳期母嬰分離和斷乳后社會(huì)隔離是目前廣泛使用的兩類早期應(yīng)激動(dòng)物模型（Lupien，McEwen，Gunnar，&Heim，2009）。

3.1早期應(yīng)激動(dòng)物模型

對(duì)于嚙齒類動(dòng)物，出生后1-21天（postnatal day，PD 1-21）為哺乳期。在這一階段仔鼠與母鼠和和同窩仔鼠的關(guān)系構(gòu)成了影響其早期發(fā)展的主要環(huán)境因素（Pryce et al.，2005；Weiss，F(xiàn)ranklin，Vizi，&Mansuy，2011）。母嬰分離是目前最常用的擾亂正常母嬰關(guān)系的應(yīng)激范式。為了控制在母嬰分離應(yīng)激過(guò)程中軀體接觸以及轉(zhuǎn)移操作等因素的影響，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)通常包括：?jiǎn)渭兛刂平M（No Handling，NH）：正常飼養(yǎng)，除了日常清潔工作，不受其它因素干擾；早期干預(yù)組（Early Handling，EH）：短暫地分離母親和仔鼠（一般少于15min）以保持與分離應(yīng)激一致的操作過(guò)程；分離應(yīng)激組（Maternal Separation，MS）：將仔鼠和母親長(zhǎng)時(shí)間地（3-24小時(shí)）分離（Levine，2005）。

兒童期和青少年期是個(gè)體社會(huì)關(guān)系和社會(huì)行為發(fā)展的重要階段。對(duì)于嚙齒類動(dòng)物，這一發(fā)育階段通常發(fā)生在斷乳后（PD 21-28）至成年早期（PD 56-58）（spear，2000）。社會(huì)隔離（social isolation，SI）是指斷乳后將動(dòng)物單獨(dú)飼養(yǎng)，隔絕與其它同伴軀體和視覺(jué)接觸以及豐富環(huán)境信息刺激（Fone&Porkess，2008）。大量研究已經(jīng)證實(shí)社會(huì)隔離誘導(dǎo)成年動(dòng)物復(fù)雜的行為、神經(jīng)生理和神經(jīng)解剖學(xué)改變（Fone&Porkess，2008；Makinodan，Rosen，Ito，&Corfas，2012；Meng，Chen，Tong，&Zhou，2011）。

3.2早期環(huán)境因素的影響

早期環(huán)境因素對(duì)CRF受體及其DRN-5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的影響是比較新的研究領(lǐng)域。

僅有的幾項(xiàng)研究顯示母嬰分離應(yīng)激導(dǎo)致成年嚙齒類動(dòng)物DRN的CRF mRNA和CRF1 mRNA表達(dá)增加而CRF2mRNA表達(dá)降低（Lemos et al.，2011），中縫背核CRF結(jié)合率增加（Plotsky et al.，2005），提示母嬰分離應(yīng)激對(duì)CRF1和CRF2表達(dá)產(chǎn)生不同的影響，一種潛在的CRF1介導(dǎo)增強(qiáng)而CRF2介導(dǎo)減弱的結(jié)構(gòu)性變化。另外，母嬰分離應(yīng)激導(dǎo)致大鼠DNR5-HT能投射腦區(qū)相關(guān)分子發(fā)生改變（Cirulli et al.，2009；Vfizquez，Eskandari，Zimmer，Levine，&Lopez，2002）。例如，與早期干預(yù)對(duì)照組相比，母嬰分離的大鼠在青春期之前（35天）表現(xiàn)出前額葉、紋狀體、中腦和海馬內(nèi)5-HT含量的顯著增加，但這幾個(gè)腦區(qū)內(nèi)的5-HT代謝率不存在顯著差異（Llorente et al.，2010）。經(jīng)歷母嬰分離應(yīng)激的成年雌性大鼠與早期干預(yù)組大鼠相比，DRN，伏隔核和杏仁核5-HT濃度顯著增加（Arborelius&Eklund，2007）。上述CRF受體表達(dá)和反應(yīng)性改變與母嬰分離應(yīng)激誘導(dǎo)的5-HT系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)異常間的關(guān)系及其作用途徑還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

有關(guān)斷乳后社會(huì)隔離研究也顯示早期應(yīng)激對(duì)5-HT系統(tǒng)活動(dòng)的持續(xù)影響。例如多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)社會(huì)隔離（PD 21-63，PND 21-70，PD 21-110，PD 28-100）降低大鼠海馬5-HT水平（Lapiz et al.，2003；Muchimapura，F(xiàn)ulford，Mason，&Marsden，2002），減少海馬的5-HT能神經(jīng)投射（Whitaker-Azmitia，Zhou，Hobin，&Borella，2000），但也有研究報(bào)道社會(huì)隔離（PD 49-77）增加F344大鼠海馬5-HT水平（（Miura，Qiao，&Ohta，2002），提示社會(huì)隔離尤其當(dāng)隔離在青少期早期（PD21-28）開始給與時(shí)通常降低海馬的5-HT釋放。與海馬不同，PND49-77的社會(huì)隔離增加F344大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)5-HT釋放（Lukkes，Watt，Lowry，&Forster，2009；Miura et al.，2002），以及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的5-HT能神經(jīng)投射（Neddens et al.，2003）；而在更早期階段給與的社會(huì)隔離（PD 28-56，PD 30-70）對(duì)SD大鼠和Lister大鼠內(nèi)側(cè)前額葉5-HT水平無(wú)影響（Brenes，Rodriguez，&Fornaguera，2008；Dalley，Theobald，Pereira，Li，&Robbins，2002）。社會(huì)隔離對(duì)杏仁核5-HT釋放的影響目前尚不清楚。一項(xiàng)研究顯示社會(huì)隔離（PND30-110）增加基底外側(cè)杏仁核的5-HT能神經(jīng)纖維投射（Lehmann，Lesting，Polascheck，&Teuchert-Noodt，2003）。上述證據(jù)提示社會(huì)隔離對(duì)不同5-HT能神經(jīng)投射腦區(qū)的5-HT釋放產(chǎn)生不同的影響，其效應(yīng)可能受不同研究采用的隔離時(shí)間長(zhǎng)短，隔離開始階段，檢測(cè)目標(biāo)腦區(qū)和種系等多種因素的影響。

近期的一項(xiàng)研究調(diào)查了社會(huì)隔離誘導(dǎo)的DRN-5-HT系統(tǒng)活動(dòng)異常與CRF受體分布和反應(yīng)性改變間的關(guān)系。青少期（PD21-42）社會(huì)隔離改變成年動(dòng)物DRN-5-HT系統(tǒng)的雙階段反應(yīng)模式。DRN注射低劑量CRF降低群養(yǎng)動(dòng)物伏隔核5-HT釋放，但對(duì)社會(huì)隔離動(dòng)物缺乏上述影響。與此相反，高劑量CRF同時(shí)增加群養(yǎng)對(duì)照動(dòng)物和社會(huì)隔離動(dòng)物伏隔核5-HT釋放，但后者的5-HT反應(yīng)更加持久（Lukkes，Summers，Seholl，Renner，&Forster，2009），提示隔離應(yīng)激降低CRFl而增強(qiáng)CRF2介導(dǎo)的DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)。與此一致，與群養(yǎng)對(duì)照組相比社會(huì)隔離組動(dòng)物DRN的CRF2受體表達(dá)水平明顯增加，CRF2激活所致胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)持續(xù)增強(qiáng)（Lukkes，Vuong，Scholl，Oliver，&Forster，2009）。上述斷乳后社會(huì)隔離誘導(dǎo)的CRF受體改變模式與母嬰分離應(yīng)激的結(jié)果明顯不同（Fone&Porkess，2008；Lukkes，&Watt et al.，2009），提示以往報(bào)道的兩種早期應(yīng)激對(duì)5-HT系統(tǒng)活動(dòng)的影響差異可能由其對(duì)CRF受體的不同影響介導(dǎo)。

目前有關(guān)早期應(yīng)激誘導(dǎo)的CRF受體及5-HT系統(tǒng)活動(dòng)改變的行為表型特征研究十分匱乏。最近的一項(xiàng)研究顯示社會(huì)隔離組動(dòng)物CRF2介導(dǎo)的DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)增強(qiáng)與高焦慮行為相關(guān)，CRF2而非CRF1受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)社會(huì)隔離誘導(dǎo)的上述改變（Bledsoe，Oliver，Scholl，&Forster，2011）。一項(xiàng)早期研究也發(fā)現(xiàn)，社會(huì)隔離（PD21-PD63）增強(qiáng)成年大鼠足電擊和條件化電擊誘導(dǎo)的伏隔核5-HT釋放和恐懼焦慮行為（Fulford&Marsden，1998）。總的來(lái)說(shuō)，盡管不同早期應(yīng)激模式都能持續(xù)影響CRF受體分布和反應(yīng)性并導(dǎo)致受其調(diào)節(jié)的DRN-5-HT系統(tǒng)活動(dòng)異常，但其影響特征和作用模式存在差異。研究上述差異的行為學(xué)后果可以為認(rèn)識(shí)發(fā)育階段相關(guān)的早期應(yīng)激對(duì)腦與行為的影響提供新的證據(jù)。

3.3早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用的影響

CRF受體的結(jié)構(gòu)和功能受遺傳因素的影響。例如DRN表達(dá)更高水平CRF2的Wistar Kyoto（WKY）大鼠或者條件化誘導(dǎo)CRF2過(guò)表達(dá)小鼠DRN5-HT能神經(jīng)元的激活水平和放電率均增加（Neufeld-Cohen et al.，2012）。新近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，早期環(huán)境因素對(duì)不同遺傳背景大鼠（WKY和Wistar）應(yīng)激反應(yīng)的影響存在差異。母嬰分離應(yīng)激只增加WKY動(dòng)物DRN CRF mRNA，同時(shí)經(jīng)歷分離應(yīng)激的WKY鼠DRN的CRF2 mRNA與對(duì)照組相比降低（Bravo，Dinah，&Cryan，2011），提示早期環(huán)境因素對(duì)WKY遺傳易感動(dòng)物的影響更加顯著，反映了一種遺傳和早期環(huán)境因素交互作用的影響。

4.小結(jié)

總的來(lái)說(shuō)，CRF1和CRF2以相互影響相互拮抗的方式動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程，提示這兩種受體相對(duì)作用的調(diào)節(jié)對(duì)于協(xié)調(diào)復(fù)雜環(huán)境中DRN-5-HT系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程起著關(guān)鍵性作用。早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致CRY受體的分布和反應(yīng)性持續(xù)改變并造成DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)異常，可能是導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和精神疾病易感性個(gè)體差異的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。深入研究CRF受體系統(tǒng)在腦與行為發(fā)展中的作用及其介導(dǎo)機(jī)制，可以為精神疾病高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的早期識(shí)別和早期干預(yù)藥物的開發(fā)提供新的思路。