戴一帆 呂 群 王建軍 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科 杭州 310015

長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素治療支氣管擴(kuò)張癥緩解期療效觀察

戴一帆 呂 群 王建軍 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科 杭州 310015

支氣管擴(kuò)張癥 緩解期 阿奇霉素 長(zhǎng)期 小劑量

支氣管擴(kuò)張癥是慢性氣道炎癥引起的支氣管不可逆擴(kuò)張，主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咳痰、呼吸困難或反復(fù)咯血。緩解期治療尚無(wú)較為理想的治療方法[1]。研究顯示[2]，阿奇霉素不僅能直接抑制氣道黏液的分泌，緩解氣道病變，減低氣道炎癥反，還能殺滅潛在病原體感染而發(fā)揮一定的抗纖維化作用，能抑制肺泡炎性階段巨噬細(xì)胞分泌膠原酶。我們應(yīng)用小劑量阿奇霉素治療支氣管擴(kuò)張癥緩解期患者，通過(guò)觀察日痰量、呼吸困難評(píng)分和肺部CT影像學(xué)評(píng)分變化，探討長(zhǎng)期使用小劑量阿奇霉素對(duì)支氣管擴(kuò)張癥緩解期的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科門診及住院的支氣管擴(kuò)張癥患者70例，其中男38例，女32例，年齡42～68歲；根據(jù)病歷號(hào)尾數(shù)單雙號(hào)分為對(duì)照組35例，男18例，女17例；平均年齡（56.34±3.26）歲，平均病程（8.22±2.35）年，平均體質(zhì)指數(shù)（23.45±3.11）kg/cm2；觀察組35例，男20例，女15例；平均年齡（57.12±3.12）歲，平均病程（8.46± 3.04）年，平均體質(zhì)指數(shù)（24.12±2.96）kg/cm2。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：有反復(fù)咳嗽、咳痰或合并咯血癥狀；胸部高分辨率CT（HRCT）檢查確診為支氣管擴(kuò)張，以柱狀支氣管擴(kuò)張為主；依從性良好，能完成觀察周期并配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管擴(kuò)張癥急性加重；阿奇霉素過(guò)敏；肝硬化以及肝功能異常；血?dú)夥治鰺o(wú)呼吸衰竭表現(xiàn)（即PaO2＞60mmHg，PaCO2＜50mmHg）；嚴(yán)重呼吸衰竭需機(jī)械通氣治療者；重度肺源性心臟病伴心力衰竭；合并其他臟器嚴(yán)重疾病,如嚴(yán)重冠心病、高血壓、未控制的糖尿病、肝腎功能不全等。本研究得到杭州師范大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情告知書(shū)。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組加用氨溴索片治療，1次30mg，1天3次，療程6個(gè)月；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿奇霉素片，1次250mg，1天1次，口服，維持治療6個(gè)月。治療期間若急性加重應(yīng)到醫(yī)院就診或增加隨訪次數(shù)，并酌情加用抗生素、化痰藥、止咳藥（如累計(jì)使用阿奇霉素之外的抗生素超過(guò)8周需剔除）。急性加重評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]：①痰量或痰色的改變；②呼吸困難加重；③咳嗽加重；④發(fā)熱；⑤喘息加重；⑥全身情況不適或活動(dòng)量明顯下降；⑦肺功能減退；⑧胸部影像學(xué)上可見(jiàn)肺部病灶進(jìn)展；⑨肺部聽(tīng)診的變化。至少滿足以上9項(xiàng)中的4項(xiàng)為急性發(fā)作。

2.2 觀察指標(biāo) ①日痰量：治療前和治療結(jié)束時(shí)分別觀察和記錄兩組患者的日痰量。②呼吸困難評(píng)分：功能性呼吸困難分級(jí)采用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的呼吸困難量表[4]評(píng)價(jià)：0級(jí)：記0分，無(wú)明顯呼吸困難（劇烈活動(dòng)除外）；Ⅰ級(jí)：記1分，快走或上緩坡時(shí)有氣短；Ⅱ級(jí)：記2分，感覺(jué)呼吸困難比同齡人行走緩慢或者以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下休息；Ⅲ級(jí)：記3分，在平地上步行100米或數(shù)分鐘后需要停下休息；Ⅳ級(jí)：記4分，感覺(jué)呼吸困難而不能離開(kāi)房屋或換衣服時(shí)氣短。③肺部CT影像學(xué)評(píng)分：根據(jù)Roberts改進(jìn)后的CT評(píng)分系統(tǒng)[5]進(jìn)行評(píng)分（將全肺看作6葉，舌葉和中葉均視為獨(dú)立肺葉，0～3級(jí)分別記為0～3分，得分相加最高分為18分），支氣管擴(kuò)張范圍，0級(jí)，無(wú)支氣管擴(kuò)張；1級(jí)，1～5個(gè)肺段；2級(jí)，6～9個(gè)肺段；3級(jí)，9個(gè)以上肺段。支氣管擴(kuò)張程度根據(jù)支氣管內(nèi)徑（b）與伴行動(dòng)脈管徑（a）之比進(jìn)行評(píng)定，0級(jí)，b≤a；1級(jí)，a＜b≤2a；2級(jí)，2a＜b≤3a；3級(jí)，b＞3a。支氣管管壁厚度根據(jù)支氣管壁厚（c）與伴行動(dòng)脈管徑（a）的比值進(jìn)行評(píng)定，0級(jí)，管壁無(wú)增厚；1級(jí)，c≤0.5a；2級(jí)，0.5a＜c≤a；3級(jí)，c＞a。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，評(píng)分指標(biāo)采用秩和檢驗(yàn)，治療前后采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

研究期間無(wú)死亡病例，對(duì)照組因食欲減退、腹瀉而退出觀察2例，觀察組失訪1例，其余均完成療程及隨訪。對(duì)照組治療后日痰量比治療前顯著增加（P＜0.05）；呼吸困難評(píng)分無(wú)明顯改善（P＞0.05）；肺部CT影像學(xué)評(píng)分，對(duì)照組治療后支氣管擴(kuò)張范圍以及擴(kuò)張程度均無(wú)明顯改善（P＞0.05），管壁厚度評(píng)分明顯增加（P＜0.01）。觀察組治療后日痰量比治療前明顯減少（P＜0.01），呼吸困難評(píng)分也較前明顯減低（P＜0.01）；肺部CT影像學(xué)評(píng)分，觀察組治療后支氣管擴(kuò)張范圍無(wú)明顯改善（P＞0.05），但擴(kuò)張程度以及管壁厚度評(píng)分治療后有明顯減少（P＜0.05）。兩組治療后比較，觀察組日痰量、呼吸困難評(píng)分、擴(kuò)張程度以及管壁厚度評(píng)分改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），兩組氣管擴(kuò)張分布范圍評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較（±s） 分

表1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較（±s） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.01

組別對(duì)照組n/例33觀察組34治療前治療后治療前治療后日痰量/mL 43.18±5.86 45.67±5.66* 42.36±5.42 34.36±3.18**△呼吸困難評(píng)分3.10±0.60 3.20±0.40 3.20±0.50 2.10±0.60**△支氣管擴(kuò)張分布范圍評(píng)分8.28±5.92 8.34±6.12 8.36±6.04 8.20±5.95擴(kuò)張程度評(píng)分7.15±4.31 7.23±5.26 7.26±4.46 6.91±4.24*△管壁厚度評(píng)分5.71±2.83 7.11±2.23** 5.62±2.94 4.94±3.02*△

4 討論

支氣管擴(kuò)張癥是慢性氣道損傷引起支氣管管壁肌肉和彈力支撐組織破壞所導(dǎo)致的一支或多支支氣管不可逆性擴(kuò)張，支氣管-肺反復(fù)感染和阻塞是其加重的主要原因。支氣管擴(kuò)張癥患者往往伴隨著咳嗽和大量的痰液分泌，隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，生活質(zhì)量降低，從而影響疾病的轉(zhuǎn)歸。阿奇霉素不僅具有良好的抗菌活性，更由于其獨(dú)特的抗炎作用，使其在非感染性氣道-肺炎癥性疾病中的治療作用日益顯現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張癥患者單純使用化痰藥物治療，6個(gè)月后痰量顯著增多，出現(xiàn)此種情況可能與患者病情加重有關(guān)，痰量增多可能會(huì)加重小氣道的阻塞，使患者呼吸困難進(jìn)行性加重，進(jìn)而影響患者生活質(zhì)量及疾病預(yù)后。觀察組患者加用阿奇霉素治療半年后痰量顯著減少，究其原因可能與阿奇霉素抗炎機(jī)制有關(guān)。有研究指出，阿奇霉素能直接抑制肺組織對(duì)組胺和乙酰甲膽堿刺激的反應(yīng)，顯著抑制黏液分泌，使氣道黏膜的黏液分泌減少，進(jìn)而減少氣道炎癥，減緩疾病進(jìn)程[1，6]。

對(duì)照組患者治療后呼吸困難評(píng)分增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而觀察組治療后呼吸困難評(píng)分較治療前顯著降低，表明阿奇霉素能夠緩解患者呼吸困難癥狀，進(jìn)而可能提高患者運(yùn)動(dòng)耐力，提高患者生活質(zhì)量。其中痰液的減少及氣道阻塞的改善可能起著一定作用。劉積峰等[7]應(yīng)用小劑量羅紅霉素治療支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者也有相近結(jié)果。有研究者指出患者呼吸困難程度與全身的炎癥反應(yīng)程度呈一定相關(guān)性。阿奇霉素能影響多種炎癥細(xì)胞的代謝和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并抑制IL-5引起的嗜酸性粒細(xì)胞生存的延長(zhǎng)，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少組胺釋放，達(dá)到抗炎的目的。此外，阿奇霉素還抑制NF-kB活性，阻斷NF-kB與TNF-α、TGF-β形成的惡性循環(huán)，并通過(guò)殺滅潛在的病原體而發(fā)揮抗纖維化作用，抑制肺泡炎性階段巨噬細(xì)胞分泌膠原酶[1，6]。

持續(xù)的氣道炎癥和反復(fù)的支氣管肺部感染是支氣管擴(kuò)張癥病情進(jìn)行性加重的主要原因，并導(dǎo)致支氣管管壁緩慢增厚，增加氣道阻力，加重氣道阻塞，進(jìn)而進(jìn)一步降低肺功能[3，5]。本研究也發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素治療后支氣管擴(kuò)張程度及管壁厚度評(píng)分均顯著降低。原因可能與阿奇霉素的免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)，阿奇霉素能抑制氣道表面的中性粒細(xì)胞，保護(hù)氣道上皮細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)，從而減少支氣管管壁的破壞。此外，阿奇霉素還能抑制常見(jiàn)致病菌（銅綠假單胞菌）生長(zhǎng)[7-9]。

本組結(jié)果顯示，阿奇霉素可能通過(guò)抑制氣道黏膜的黏液分泌、影響多種炎癥細(xì)胞的代謝和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、抗纖維化作用以及抑制膠原酶產(chǎn)生等多種途徑，減少支氣管擴(kuò)張癥患者的日痰量，緩解呼吸困難癥狀，減少支氣管擴(kuò)張的程度和管壁厚度。

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修回日期：2013-08-04

2013-06-08