楊杰華 張尤橋 周昱 楊忠現(xiàn) 鄭曉紅 容宇 陳薇

代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）以中心性肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常以及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為共同病理生理基礎(chǔ)[l]，引起以神經(jīng)元、神經(jīng)纖維彌漫性脫髓鞘為病理特征的腦實質(zhì)損害[2]，呈現(xiàn)腦代謝物N－乙酰天門冬氨酸（N－acetyl aspartate，NAA）、乙酰膽堿（Cho?line，Cho）、肌酸（Creatine，Cr）及部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值的改變[3]。常規(guī)磁共振不能發(fā)現(xiàn)腦細胞代謝功能及白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)的早期改變。磁共振質(zhì)子波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和磁共振彌散張量成像（diffu?sion tensor imaging，DTI）技術(shù)是目前唯一用來觀察活體細胞代謝[4－5]及了解神經(jīng)纖維完整性及功能的的無創(chuàng)性技術(shù)[6]。本研究應(yīng)用MRS和DTI技術(shù)，檢測病程5年以上、無神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)的MS患者腦細胞代謝功能及白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)，為早期發(fā)現(xiàn)亞臨床神經(jīng)病變提供可靠的客觀依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2009年11月22日至2012年9月14日在本院診治的MS患者?；颊呓M入選標準：①符合2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會建議的代謝綜合征診斷標準[7]，患者具有肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常中的2項或2項以上異常；②明確出現(xiàn)上述異常已滿5年；③明確無腦梗塞或腦出血史；④無神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)：按全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標準，神經(jīng)功能缺損程度評分（The degree of neural function defect score，NF）評分為0分；⑤頭顱CT/MRI檢查無異?；蛑淮嬖谇幌缎阅X梗塞（＜20mm）、輕度腦萎縮、輕度動脈硬化性腦病、無出血病灶。排除標準：①合并重大腦部疾病，如顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、化學(xué)物質(zhì)或藥物中毒性腦病、多發(fā)性硬化等；②慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者，如帕金森病、癡呆、癲癇等；③顱腦手術(shù)史者；④合并精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病者；⑤嚴重酒精依賴以及精神活性物質(zhì)濫用者；⑥合并嚴重內(nèi)科急癥，如心肺肝腎功能衰竭、中重度貧血、嚴重電解質(zhì)紊亂等。對照組來自本院體檢者，年齡、性別與患者組相匹配。入選標準：既往身體健康，其他同患者組入選標準④⑤。排除標準同患者組。

患者組共收集15例，其中男4例、女11例，年齡47～70歲，平均（62.60±6.74）歲；對照組共收集17名，其中男5名、女12名，年齡50～69歲，平均（58.41±5.52）歲。兩組性別（P=1.000）、年齡(P=0.063)差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。所有納入研究的對象均為右利手。

所有受試者均對本研究知情同意并簽署知情同意書；本研究獲得本院倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法所有納入研究的對象入組時均行頭顱MRI平掃、DWI、DTI、MRS檢查，并完善身高、體重、血壓以及 NF、簡易智能（mini－mental state examination，MMSE）評分、日常生活能力（activities of daily living，ADL）評分和臨床癡呆評定（clinical dementia rating，CDR）等量表測驗評估。次日早晨空腹抽血行血脂、血糖檢測。根據(jù)以上檢查中，代謝異常（肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常）項目數(shù)量不同，患者組再分為3項異常組、2項異常組，無同時4項異常及單項異常者。研究期間患者組不停止降糖、降壓、降脂藥物治療。

1.2.1 頭顱MRI掃描序列及參數(shù) 使用美國GE公司Signa 1.5T磁共振掃描儀，標準頭線圈進行常規(guī)MRI檢查，掃描包括軸位 T1WI（TR 440ms，TE 25 ms），T2WI（TR 4200ms，TE 112.1ms）及矢狀位T2WI（TR 4000ms，TE 112.0ms）。

1.2.2 DWI序列及參數(shù) 采用單次激發(fā)的自旋回波平面序列（spin echo echo－planar imaging,SE－EPI），重復(fù)時間（repetition time，TR）為6000ms，回波時間（echo time，TE）為 98.6ms/場 回 波（Field Echo，F(xiàn)E），矩陣為128mm×128mm，視野（field of view，F(xiàn)OV）為240×240mm，層厚7mm，層距1.5mm，共30層，激勵次數(shù)（number of excitation，NEX）為2。

1.2.3 MRS序列及參數(shù) 采用2D點分辨波譜序列（point resolved spectroscopy， 2D PROBE－CSI PRESS）進行MRS掃描，TR為1500ms，TE為35ms，感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）層面定位于基底節(jié)區(qū)層面，F(xiàn)OV為16cm×16cm，NEX為1，相位×頻率為18×18，矩陣為512×512。勻場和水抑制均自動進行，半高寬（full width at half maximum，F(xiàn)WHM）＜10Hz，抑水＞98%。體素大小約為20mm×20mm×20mm?；坠?jié)層面選取ROI包括雙側(cè)背側(cè)丘腦、扣帶回后部、側(cè)腦室后角旁白質(zhì)區(qū)。MRS掃描結(jié)束后主機產(chǎn)生原始文件，從ADW 4.3工作站導(dǎo)出，于實驗室導(dǎo)入UNIX系統(tǒng)，通過SAGE軟件聯(lián)合LCModle[4,9]，以水模為外標進行校正，得出最合適校正因子，并進行相位校正、基線校正等得出N－乙酰天門冬氨酸/肌酸（NAA/Cr)、N－乙酰天門冬氨酸/乙酰膽堿（NAA/Cho）、乙酰膽堿/肌酸(Cho/Cr)的值。

1.2.4 DTI序列及參數(shù) 彌散張量MR掃描使用平面回波脈沖（SE－EPI）序列（15個擴散敏感梯度方向采集），TR為8000ms，TE為101ms/FE，2個b值分別為0和1000s/mm，矩陣為128×128，NEX為1。掃描層厚為5mm，無間隔連續(xù)掃描，F(xiàn)OV為240mm×240mm。采用ADW 4.3工作站Function?tool分析軟件進行圖像分析，選擇雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ部位（內(nèi)囊后肢及放射冠）作為ROI，手工放置大小、形狀完全相同的圓形ROI，范圍約40～50mm2，為盡量減小誤差，每個感興趣區(qū)連續(xù)測量三次取平均值，得出FA值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用(±s)表示。受試者左右側(cè)腦代謝物NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值及FA值比較采用配對樣本t檢驗?；颊呓M與對照組各代謝測量指標（血壓、血糖、血脂、體重指數(shù)等）的組間比較，以及患者組、患者組中3項代謝異常者、患者組中2項代謝異常者與對照組的腦代謝物NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值及FA值比較采用兩獨立樣本t檢驗。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 代謝指標與神經(jīng)功能量表評分 患者組15例中，高血壓12例，血脂異常10例，肥胖9例，2型糖尿病8例；3項代謝異常8例，2項代謝異常7例。3項代謝異常組男2例、女6例，平均年齡（61.88±8.32）歲；2項代謝異常組男性2例、女性5例，平均（63.43±4.86）歲。3項代謝異常組、2項代謝異常組和對照組性別（P=1.000）、年齡（P=0.227）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

患者組與對照組的血壓（收縮壓：t＝4.968，P＜0.001；舒 張 壓 ：t＝3.048，P=0.006）、BMI（t＝3.517，P=0.001）、GLU（t＝2.909，P=0.010）、TC（t＝2.367，P=0.025）和 HDL（t＝－2.110，P=0.043）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組TG、LDL差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

患者組和對照組NF得分均為0分；患者組MMSE平均（26.27±2.49）分，對照組（27.59±1.58）分，兩組得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=－1.813，P=0.080）；兩組ADL均為14分，CDR均為0分。

2.2 患者組與對照組MRS結(jié)果患者組NAA/Cr、NAA/Cho 在 左（t=－4.256，P＜0.001；t=－3.459，P=0.002）、右（t=－4.963，P＜0.001；t=－5.154，P＜0.001）側(cè)背側(cè)丘腦，左（t=－3.664，P=0.001；t=－4.795，P＜0.001）、右（t=－5.365，P＜0.001；t=－5.087，P＜0.001）側(cè)扣帶回后部，和左（t=－3.475，P=0.002；t=－3.937，P＜0.001）、右（t=－7.440，P＜0.001；t=－7.430，P＜0.001）側(cè)腦室后角均低于對照組；Cho/Cr在左背側(cè)丘腦（t=2.258，P=0.031），右扣帶回后部（t=4.516，P＜0.000），和左（t=3.130，P=0.005）、右（t=3.302，P=0.014）側(cè)腦室后角高于對照組。見表2與表3。

患者組中3項代謝異常者NAA/Cr在左（t=－2.575，P=0.017）、右（t=－3.762，P=0.001）背側(cè)丘腦，左（t=－2.371，P=0.027）、右（t=－3.991，P＜0.001）側(cè)扣帶回后部，左（t=－2.154，P=0.042）、右（t=－5.300，P＜0.001）側(cè)腦室后角，以及NAA/Cho在右背側(cè)丘腦（t=－5.997，P＜0.001）、左（t=－3.145，P=0.005）、右（t=－4.716，P＜0.001）側(cè)扣帶回后部，右側(cè)腦室后角（t=－5.262，P＜0.001）均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Cho/Cr在右側(cè)扣帶回后部（t=3.432，P=0.002）高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2與表3。

表1 患者組與對照組代謝指標（±s）

表1 患者組與對照組代謝指標（±s）

1）SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體質(zhì)指數(shù)；GLU：葡萄糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；2）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.01；3）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05

n患者組對照組15 17 SBP（mmHg）143.53±16.232)121.18±6.75 DBP（mmHg）86.47±8.992)78.41±5.21 BMI（kg/m2）27.07±3.962)22.57±3.25 GLU（mmol/L）7.90±2.663)5.80±0.93 TC（mmol/L）6.42±1.123)5.58±0.85 TG（mmol/L）2.56±1.33 1.81±0.80 HDL（mmol/L）1.13±0.353)1.42±0.43 LDL（mmol/L）1)3.35±0.67 3.20±0.740

表2 患者組與對照組左側(cè)腦代謝物MRS結(jié)果（±s）

表2 患者組與對照組左側(cè)腦代謝物MRS結(jié)果（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.01；2）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05

左背側(cè)丘腦 左扣帶回后部 左側(cè)腦室后角組別n NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr患者組3項代謝異常組2項代謝異常組對照組15 8 7 1 7 1.61±0.261)1.69±0.062)1.52±0.131)1.97±0.23 1.68±0.341)1.79±0.44 1.54±0.081)2.18±0.47 1.06±0.192)0.96±0.21 1.16±0.091)0.92±0.16 1.68±0.171)1.72±0.212)1.64±0.081)2.03±0.33 1.72±0.341)1.78±0.451)1.64±0.151)2.49±0.56 1.07±0.30 0.97±0.34 1.18±0.192)0.85±0.33 1.66±0.201)1.72±0.242)1.60±0.131)1.99±0.31 1.67±0.421)1.91±0.43 1.39±0.161)2.22±0.37 1.07±0.251)0.90±0.14 1.26±0.201)0.84±0.13

表3 患者組與對照組右側(cè)腦代謝物MRS結(jié)果（±s）

表3 患者組與對照組右側(cè)腦代謝物MRS結(jié)果（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.01；2）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05

右背側(cè)丘腦 右扣帶回后部 右側(cè)腦室后角組別n NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr患者組3項代謝異常組2項代謝異常組對照組15 8 7 1 7 1.57±0.171)1.56±0.211)1.58±0.321)2.03±0.32 1.53±0.201)1.54±0.211)1.53±0.211)2.25±0.54 1.03±0.14 1.03±0.17 1.04±0.08 0.93±0.29 1.75±0.271)1.69±0.151)1.82±0.341)2.17±0.20 1.59±0.261)1.58±0.311)1.59±0.221)2.76±0.59 1.14±0.241)1.14±0.311)1.14±0.141)0.81±0.17 1.62±0.201)1.64±0.221)1.60±0.201)2.12±0.31 1.52±0.271)1.61±0.271)1.42±0.261)2.40±0.38 1.10±0.251)1.05±0.271)1.16±0.222)0.87±0.11

患者組2項代謝異常者NAA/Cr、NAA/Cho在左（t=－4.900，P＜0.001；t=－5.460，P＜0.001）、右（t=－3.554，P=0.002；t=－3.136，P＜0.001）背側(cè)丘患，左（t=－3.074，P=0.006；t=－5.734，P＜0.001）、右（t=－4.113，P=0.005；t=－4.738，P＜0.001）扣帶回后部和左（t=－3.193，P=0.004；t=－5.576，P＜0.001）、右（t=－5.051，P＜0.001；t=－6.208，P＜0.001）側(cè)腦室后角低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Cho/Cr在左側(cè)背 側(cè) 丘 腦（t=3.758，P=0.001），左（t=2.430，P=0.024）、右（t=4.504，P＜0.001）扣帶回后部，左、（t=5.959，P＜0.001）、右（t=3.221，P=0.014）側(cè)腦室后角高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2與表3。

2.3 患者組與對照組DTI結(jié)果患者組左、右側(cè)內(nèi)囊后肢（t=－2.164，P=0.039；t=－2.898，P=0.007）、右放射冠區(qū)（t=－3.359，P=0.002）FA 值均低于對照組?；颊呓M中3項代謝異常者左、右內(nèi)囊后肢（t=－2.598，P=0.016；t=－3.943，P=0.001）及放射冠區(qū)（t=－3.228，P=0.004）FA值比對照組降低。患者組中2項代謝異常者僅右放射冠區(qū)較對照組降低（t=－2.488，P=0.021）?；颊呓M、患者組3項代謝異常者、患者組2項代謝異常者的左側(cè)放射冠區(qū)FA值與對照組比較，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見圖1與表4。

3 討論

目前認為NAA是神經(jīng)元及軸突的標志物，NAA下降反映神經(jīng)元減少功能紊亂或軸突功能紊亂[8]。Cho是細胞膜合成和細胞分裂的標志物，與髓鞘、細胞增殖、膠質(zhì)細胞膜合成、細胞營養(yǎng)等有關(guān)[9]。Cr是腦內(nèi)肌酸化合物的總稱，Cr波峰比較穩(wěn)定，常用作內(nèi)標準。目前多采用NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho相對定量分析，以減少檢查中不可避免因素造成的影響。FA值能夠?qū)Π踪|(zhì)纖維束定量評價，F(xiàn)A值越低神經(jīng)纖維受損越重[8]。

MS中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥，進而引起動脈粥樣硬化，通過腦血管自身調(diào)節(jié)，早期血氧供應(yīng)能滿足需要，不出現(xiàn)腦損害。長期MS動脈粥樣硬化普遍存在，腦組織由于長期供血不足而處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，腦細胞受損[11]，神經(jīng)元、軸突、髓鞘損害，相應(yīng)標志物異常（NAA降低，Cho升高）；腦神經(jīng)纖維受損，深部白質(zhì)脫髓鞘，使水分子的彌散發(fā)生改變，F(xiàn)A值下降。

本研究的MS患者病程5年以上、無神經(jīng)功能損害的癥狀體征，患者組，包括3項指標異常者、2項指標異常者NAA/Cr、NAA/Cho（背側(cè)丘腦、扣帶回后部、側(cè)腦室后角）均降低，Cho/Cr在扣帶回后部、側(cè)腦室后角高于對照組；患者組中3項代謝異常者內(nèi)囊后肢及放射冠區(qū)FA值降低，2項代謝異常者放射冠區(qū)FA值降低，提示腦神經(jīng)元、軸突損害（導(dǎo)致NAA下降）及脫髓鞘（導(dǎo)致Cho升高、FA值降低）同時存在，該結(jié)果表明MRS、DTI檢測可以早期發(fā)現(xiàn)亞臨床的腦細胞、神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)損害。

圖1 A：對照組內(nèi)囊后肢FA圖;B：患者組內(nèi)囊后肢FA圖;C：對照組放射冠FA圖;D：患者組放射冠FA圖；患者組左、右內(nèi)囊后肢及放射冠區(qū)FA值都低于對照組。

表4 對照組與患者組FA值（±s）

表4 對照組與患者組FA值（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.01；2）與對照組比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05；

組別患者組三項代謝異常組兩項代謝異常組對照組n 15 871 7左內(nèi)囊后肢0.53±0.082）0.53±0.052）0.54±0.11 0.59±0.06右內(nèi)囊后肢0.51±0.121）0.49±0.091）0.53±0.10 0.60±0.01左放射冠0.52±0.08 0.50±0.09 0.54±0.07 0.54±0.14右放射冠0.45±0.151）0.43±0.151）0.46±0.162）0.60±0.10

趙燕等[12]對2型糖尿病患者MRS測定發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）區(qū)的谷氨酰胺和谷氨酸Glx/（Cho+Cr）升高，右側(cè)NAA/Cho、Glx/Cho、Glx/Cr增高、Cho/Cr降低。本研究結(jié)果顯示，MS患者組內(nèi)囊后肢、放射冠區(qū)FA值明顯降低，3項代謝異常者比2項代謝異常者FA值降低范圍廣、幅度更明顯。陳雯潔等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，老年MS患者胼胝體膝部、壓部的FA值明顯低于正常對照組。

各個研究結(jié)果不一，與研究對象的選擇、混雜因素的處理、感興趣區(qū)選擇不同、試驗分組等因素有關(guān)；此外，MRS檢查除了受脈沖序列的影響外，還受參數(shù)選擇、體素大小及位置、發(fā)射/接收增益等因素的影響，上述指標選擇不一致，也可導(dǎo)致不同的研究結(jié)果。目前國內(nèi)研究結(jié)果未能達到一致，可見代謝綜合征引起腦代謝物改變甚是復(fù)雜，有待繼續(xù)擴大樣本量和進行前瞻性研究來觀察。隨著病理學(xué)、影像學(xué)的發(fā)展，新技術(shù)的運用可為亞臨床腦損害的早期診斷提供新的策略。

本研究的結(jié)果表明，病程5年以上的MS患者已經(jīng)存在腦細胞及神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)損害，MRS、DTI檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)亞臨床腦損害，可定量分析，動態(tài)觀察，為早期預(yù)防腦損害提供可靠的客觀依據(jù)。

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