復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

局部晚期頭頸部鱗癌的靶向治療進(jìn)展

郭曄

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

郭曄，副主任醫(yī)師，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)(CSCO)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，擅長(zhǎng)頭頸部腫瘤、淋巴瘤以及軟組織肉瘤的內(nèi)科治療。1996年畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，2003年獲復(fù)旦大學(xué)腫瘤學(xué)系碩士學(xué)位，2006年曾在新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)院腫瘤-血液科接受了Clinical Fellow的系統(tǒng)臨床培訓(xùn)。迄今已在包括《中華腫瘤雜志》、Oral Oncology、American Journal of Hematology以及Radiation Oncology等國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表中英文論文10余篇，參編書(shū)籍?dāng)?shù)部。

多學(xué)科聯(lián)合治療是局部晚期頭頸部鱗癌的最佳治療模式，而分子靶向藥物也在近年應(yīng)用到這一領(lǐng)域。由于頭頸部鱗癌具有普遍的表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)的高表達(dá)，目前的靶向治療主要針對(duì)這一靶點(diǎn)。西妥昔單抗作為一個(gè)人鼠嵌合的單克隆抗體，是目前唯一批準(zhǔn)用于頭頸部鱗癌的分子靶向藥物。與單純放療相比，放療聯(lián)合西妥昔單抗能夠顯著改善局部晚期頭頸部鱗癌患者的無(wú)進(jìn)展生存和總生存，但與傳統(tǒng)同期放化療的比較無(wú)論在療效還是不良反應(yīng)方面尚不充分。隨著誘導(dǎo)化療在局部晚期頭頸部鱗癌的研究進(jìn)展，放療聯(lián)合西妥昔單抗為后續(xù)的治療模式提供了新的研究思路。雖然RTOG 0522研究初步證明了在同期放化療基礎(chǔ)上再聯(lián)合西妥昔單抗無(wú)法進(jìn)一步提高療效，但對(duì)于西妥昔單抗的化療藥物配伍的問(wèn)題仍然值得探討。而對(duì)于其他抗EGFR抑制劑而言，如何在現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)有針對(duì)性的臨床研究是能否取得治療更新的關(guān)鍵。

局部晚期頭頸部鱗癌；靶向治療；西妥昔單抗；同期放化療

全球范圍內(nèi)，頭頸部鱗癌是第6位常見(jiàn)的惡性腫瘤，通常按解剖部位細(xì)分為鼻咽、口咽、口腔、喉、下咽等類型。在我國(guó)的南方地區(qū)，鼻咽癌是最常見(jiàn)的頭頸部鱗癌，其治療通常以單純放療或同期放化療為主。而對(duì)于非鼻咽的頭頸部鱗癌，由于大部分患者在就診時(shí)腫瘤已經(jīng)處于局部晚期，因此多學(xué)科聯(lián)合治療的模式被廣泛地采納，現(xiàn)就靶向治療在這一領(lǐng)域的應(yīng)用作一重點(diǎn)介紹。

在頭頸部鱗癌的內(nèi)科治療中，針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)的分子靶向治療近年來(lái)得到了快速發(fā)展，西妥昔單抗(cetuximab)是目前唯一一批用于頭頸部鱗癌的分子靶向磁場(chǎng)。在所有的惡性腫瘤中，EGFR在頭頸部鱗癌的表達(dá)最為普遍，早期參與鱗狀上皮細(xì)胞的癌變過(guò)程［1］。同時(shí)，EGFR的過(guò)表達(dá)也被證明是一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)后不良因素［2］。通過(guò)使用EGFR抑制劑，能夠阻斷EGFR的功能，進(jìn)而下調(diào)下游的一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路，使腫瘤細(xì)胞停滯在G1期停止生長(zhǎng)。西妥昔單抗是一個(gè)人鼠嵌合的單克隆抗體，與EGFR的天然配體相比，其與EGFR的結(jié)合力高5～10倍，能夠有效阻斷EGFR并導(dǎo)致受體內(nèi)陷喪失功能。有研究顯示，西妥昔單抗能夠與放療和(或)化療聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用［3-5］，因此后續(xù)開(kāi)展了很多的相關(guān)臨床試驗(yàn)。

1 聯(lián)合放療

由于西妥昔單抗具有放療增敏作用，Robert等［6］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究。該研究表明，在聯(lián)合使用西妥昔單抗(400～500 mg/m2，第1周；250 mg/m2，每周重復(fù))的基礎(chǔ)上，無(wú)論是常規(guī)分割(總量70 Gy，每次2 Gy)還是超分割(總量76.8 Gy，每次1.2 Gy，每天2次)放療的耐受性良好。隨后，Bonner等［7-8］開(kāi)展一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，頭對(duì)頭比較單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗的療效。該研究總共入組了424例局部晚期口咽、下咽和喉癌患者，放療采用常規(guī)分割(總量70 Gy，每次2 Gy)、超分割(總量72.0～76.8 Gy，每次1.2 Gy，每天2次)或者后程加速分割(總量72 Gy，每次1.8 Gy，總共30 d，后12 d在第1次照射間隔至少6 h后增加第2次照射，每次1.5 Gy)，而西妥昔單抗在放療期間每周使用(400 mg/m2，第1周，250 mg/m2，每周重復(fù))。結(jié)果顯示，與單純放療相比，放療聯(lián)合西妥昔單抗顯著改善了中位局控時(shí)間(24.4個(gè)月 vs 14.9個(gè)月，HR=0.68，P=0.005)，達(dá)到了該研究的主要研究終點(diǎn)。此外，聯(lián)合治療組的中位總生存也顯著優(yōu)于單純放療組(49個(gè)月 vs 29.3個(gè)月，HR=0.73，P=0.018)，5年生存率分別為45.6%和36.4%。亞組分析顯示，患者在接受西妥昔單抗期間發(fā)生2度或2度以上的痤瘡樣皮疹是良好的預(yù)后因素(HR=0.49，P=0.002)。在針對(duì)治療造成的不良反應(yīng)和生活質(zhì)量的分析中，聯(lián)合西妥昔單抗并沒(méi)有顯著增加放療的急性不良反應(yīng)如口腔炎，也沒(méi)有降低患者的生活質(zhì)量［9］。

盡管Bonner研究獲得了巨大的成功，但仍然具有一定的爭(zhēng)議。首先，雖然西妥昔單抗聯(lián)合放療顯示出優(yōu)于單純放療的治療效果，但并沒(méi)有與傳統(tǒng)聯(lián)合大劑量順鉑的同期放化療進(jìn)行過(guò)隨機(jī)比較。在之前樣本量超過(guò)1萬(wàn)例的經(jīng)典薈萃分析中，與單純放療相比，同期放化療能夠提高6.5%的5年生存率，因此Bonner研究中的對(duì)照組并非是最佳選擇［10］。而在隨后一些比較西妥昔單抗或者化療聯(lián)合放療的回顧性分析中，由于選擇性偏移以及治療方案中的不一致性等因素使得分析結(jié)果存在沖突。Caudell等［11］的單中心分析結(jié)果顯示，放療無(wú)論聯(lián)合西妥昔單抗還是化療，在局控率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在另一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)斯隆-凱特琳腫瘤中心的回顧性分析中，125例患者接受了順鉑聯(lián)合放療(順鉑組)，49例患者接受了西妥昔單抗聯(lián)合放療(西妥昔單抗組)，該研究剔除了之前接受過(guò)手術(shù)切除或誘導(dǎo)化療、接受輔助治療以及使用順鉑每周方案增敏的病例［12］。結(jié)果顯示，順鉑組的2年無(wú)治療失敗生存率(92.8% vs 66.6%，P=0.000 3)和總生存率(87.4% vs 44.5%，P＜0.000 1)顯著優(yōu)于西妥昔單抗組。在近期的一項(xiàng)配對(duì)分析中，放療采用了較為先進(jìn)的調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)技術(shù)［13］。經(jīng)過(guò)2年的隨訪，西妥昔單抗組和化療組雖然在局控和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總生存率的結(jié)果傾向于化療組(58% vs 83%，P=0.001)。在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)會(huì)議上，來(lái)自意大利的學(xué)者報(bào)道了迄今為止唯一一項(xiàng)頭對(duì)頭比較西妥昔單抗或者化療聯(lián)合放療的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)［14］。該研究總共入組421例局部晚期口腔、口咽和下咽癌患者，采用2×2的設(shè)計(jì)，在比較不同放療增敏藥物的基礎(chǔ)上同時(shí)比較TPF方案(多西他賽、順鉑聯(lián)合5-FU)誘導(dǎo)化療的作用。經(jīng)過(guò)32.9個(gè)月的隨訪，無(wú)論在腫瘤總體緩解率(88% vs 83%)、中位無(wú)進(jìn)展生存(20.7個(gè)月 vs 21.6個(gè)月)還是中位總生存(44.7個(gè)月 vs 44.7個(gè)月)方面，西妥昔單抗組與化療組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。值得注意的是，雖然該項(xiàng)研究初步證實(shí)了放療聯(lián)合西妥昔單抗或者化療的等效性，但誘導(dǎo)化療帶來(lái)的影響很難估計(jì)，而化療采用了2個(gè)周期的順鉑聯(lián)合5-FU作為增敏方案，而并非是國(guó)際上更常用的大劑量順鉑的單藥方案。目前國(guó)際上在進(jìn)行的頭對(duì)頭比較西妥昔單抗或大劑量順鉑聯(lián)合放療的Ⅲ期研究是RTOG 1016，其主要針對(duì)人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)陽(yáng)性的頭頸部鱗癌。Bonner研究的另一個(gè)爭(zhēng)議在于不良反應(yīng)方面，后續(xù)很多學(xué)者都報(bào)道了放療同期聯(lián)合西妥昔單抗會(huì)明顯增加放療的急性不良反應(yīng)如口腔黏膜反應(yīng)。Walsh等［15］配對(duì)分析了放療聯(lián)合西妥昔單抗或者順鉑的不良反應(yīng)和治療順應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗組在3/4級(jí)皮炎(62% vs 18%，P=0.000 4)和口腔炎(74% vs 42%，P=0.014)方面的發(fā)生率高于順鉑組，但是西妥昔單抗組在治療順應(yīng)性(74% vs 48%，P＜0.05)和放療5 d以上中斷率(15% vs 36%，P＜0.05)方面卻優(yōu)于順鉑組，研究者將其歸咎于順鉑組發(fā)生了較多的血液學(xué)和腎臟不良反應(yīng)所致。

除了西妥昔單抗以外，尼妥珠單抗作為一個(gè)人源化的單克隆抗體也在聯(lián)合放療方面進(jìn)行了一些研究。尼妥珠單抗的特點(diǎn)在于其痤瘡樣皮疹的反應(yīng)較輕，目前已經(jīng)在包括我國(guó)在內(nèi)的許多第3世界國(guó)家上市。在近期一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，106例不可切除的局部晚期頭頸部鱗癌隨機(jī)接受單純放療或者放療聯(lián)合尼妥珠單抗的治療［16］。結(jié)果顯示，尼妥珠單抗組的腫瘤完全緩解率明顯高于單純放療組(59.5% vs 34.2%，P=0.038)，并且中位總生存也延長(zhǎng)了3個(gè)月(12.5個(gè)月 vs 9.5個(gè)月，P=0.049 1)。通過(guò)針對(duì)腫瘤標(biāo)本EGFR的免疫組化檢測(cè)，亞組分析顯示，EGFR陽(yáng)性患者更能從聯(lián)合尼妥珠單抗的治療中獲益(總生存：16.5個(gè)月 vs 7.2個(gè)月，P=0.003 8)。目前有關(guān)尼妥珠單抗的Ⅲ期研究正在進(jìn)行之中，由于不良反應(yīng)相對(duì)較輕，很多研究將這一藥物聯(lián)合同期放化療。

2 誘導(dǎo)化療后聯(lián)合放療

在過(guò)去的10年間，以TPF方案為主的誘導(dǎo)化療在局部晚期頭頸部鱗癌中得到了很多的應(yīng)用。雖然目前沒(méi)有充分證據(jù)表明，誘導(dǎo)化療繼以單純放療或同期放化療優(yōu)于傳統(tǒng)的大劑量順鉑聯(lián)合放療，但在涉及器官保留的治療中具有較高的靈活性，有助于通過(guò)化療敏感性篩選腫瘤的生物學(xué)行為，從而指導(dǎo)后續(xù)的局部治療模式。

由于TPF方案本身具有較嚴(yán)重的血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)，后續(xù)再進(jìn)行聯(lián)合順鉑的同期放化療會(huì)由于累積的不良反應(yīng)而導(dǎo)致順應(yīng)性下降，因此在后續(xù)放療期間聯(lián)合西妥昔單抗不失為一個(gè)誘人的治療策略。在一項(xiàng)名為T(mén)REMPLIN的Ⅱ期隨機(jī)研究中，110例需要保喉的局部晚期喉癌和下咽癌患者在接受了3個(gè)周期的TPF方案誘導(dǎo)化療后，腫瘤緩解率的患者后續(xù)隨機(jī)接受放療(總量70 Gy，每次2 Gy)聯(lián)合西妥昔單抗(方案同前)或順鉑(100 mg/m2，第1、22、43天)的同期治療［17］。結(jié)果顯示，在治療后3個(gè)月的喉保留率(主要研究終點(diǎn))方面，西妥昔單抗組(93%)與順鉑組(95%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；雖然3年的局部復(fù)發(fā)率西妥昔單抗組高于順鉑組(21.4% vs 11.7%)，但由于該組患者具有較高的手術(shù)挽救成功率，從而使得總體局部復(fù)發(fā)率2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.9% vs 10%，P＞0.05)。在不良反應(yīng)方面，3/4級(jí)的照射野內(nèi)皮炎發(fā)生率西妥昔單抗組高與順鉑組(57% vs 26%，P＜0.001)，而口腔炎發(fā)生率2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與之前的研究結(jié)果類似，治療完成率西妥昔單抗組較高(71% vs 42%)，可能與順鉑組中腎功能不全患者較多(22.4%)有關(guān)。Keil等［18］同樣采用TPF方案繼以放療聯(lián)合西妥昔單抗的模式治療了49例局部晚期頭頸部鱗癌患者，其中75%的患者腫瘤分期達(dá)到ⅣA和ⅣB期。39%的腫瘤位于下咽。治療后3個(gè)月和2年的腫瘤完全緩解率分別為67%和51%，3/4級(jí)皮炎和口腔炎發(fā)生率分別為30%和27%，而2年的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為59%和63%。

3 聯(lián)合同期放化療

由于Bonner研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合放療在不增加不良反應(yīng)的情況下顯著改善了療效，而聯(lián)合順鉑的同期放化療是公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)RTOG很快開(kāi)展了名為RTOG 0522的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，試圖檢驗(yàn)西妥昔單抗的獲益能否在同期放化療的治療背景中實(shí)現(xiàn)。該研究總共入組了895例局部晚期頭頸部鱗癌患者，隨機(jī)接受同期放化療(放療：總量70 Gy/42次；化療：順鉑100 mg/m2，第1、22天)或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗(方案同前)的治療。經(jīng)過(guò)2.4年的隨訪，結(jié)果顯示，2組患者中90%均能夠完成2個(gè)周期的順鉑治療，但聯(lián)合西妥昔單抗組的3/4級(jí)口腔炎和照射野內(nèi)皮炎發(fā)生率明顯高于同期放療組(43% vs 33%和25% vs 15%)。在療效方面，西妥昔單抗組與同期放化療組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2年無(wú)進(jìn)展生存率(63.4% vs 64.3%，P=0.67)、總生存率(82.6% vs 79.7%，P=0.17)、局部復(fù)發(fā)率(24.5% vs 19.8%，P=0.92)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(7.6% vs 12.0%，P=0.07)［19］。

由于在聯(lián)合放療期間相對(duì)較輕的不良反應(yīng)，尼妥珠單抗也進(jìn)行了聯(lián)合同期放化療的研究。在一項(xiàng)小樣本的2×2隨機(jī)試驗(yàn)中，92例不可切除局部晚期頭頸部鱗癌患者被分成4組，分別接受單純放療/同期放化療以及聯(lián)合尼妥珠單抗的治療［20］。經(jīng)過(guò)4年的隨訪，尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療顯著提高了總生存率(47% vs 21%，P=0.01)［21］。由于這項(xiàng)研究中每組的患者人數(shù)只有23例，選擇性偏倚的影響不可忽視，其結(jié)果需要更大樣本量的隨機(jī)研究驗(yàn)證。

4 小結(jié)

近年來(lái)，局部晚期頭頸部鱗癌的治療效果達(dá)到了瓶頸，而分子靶向藥物特別是抗EGFR治療在Bonner研究以后的成果也十分有限。目前的證據(jù)表明，在放療基礎(chǔ)上單純?cè)黾影‥GFR單抗在內(nèi)的增敏藥物似乎并不可行。今后的研究方向在于如何篩選適合靶向治療的人群，如何考慮包括HPV在內(nèi)的因素進(jìn)行分層治療，如何實(shí)現(xiàn)手術(shù)、放療、化療和靶向治療的優(yōu)化組合和治療順序，而探索除了抗EGFR以外的靶向藥物將是能否進(jìn)行治療更新的關(guān)鍵。

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The progress of targeted therapy in locally advanced head and neck squamous cell carcinomas

GUO Ye (Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

GUO Ye E-mail: hangzhoudzx73@126.com

Multi-disciplinary modality treatment is the optimal therapeutic strategy for locally advanced squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN). Recently, molecular targeted agents have been tested in this setting. Epithelial growth factor receptor (EGFR) is the major therapeutic target because of its universally high expression in SCCHN. As a human-mouse chimeric monoclonal antibody, cetuximab is the only molecular targeted agent approved in SCCHN. As compared with radiotherapy alone, radiotherapy in combination with cetuximab was proved to improve progression-free and overall survival in patients with locally advanced SCCHN. However, randomized comparison between radiotherapy plus cetuximab and conventional concurrent chemoradiotherapy (CCRT) is limited in term of efficacy and toxicity. Although RTOG 0522 study demonstrated it is ineffective to combine cetuximab with CCRT, the optimal chemotherapy agent partner with cetuximab warrants further investigation. For otheranti-EGFR inhibitors, how to wisely design pertinent clinical studies based on available evidence is the key for success.

Locally advanced head and neck squamous cell carcinomas; Targeted therapy; Cetuximab; Concurrent chemoradiotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.003

R739.91

A

1007-3639(2013)12-0949-05

2013-11-28）

郭曄 E-mail: hangzhoudzx73@126.com