• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    晚期胃癌患者血清TS、TP表達水平與氟尿嘧啶為基礎的化療療效及預后的相關性

    2013-06-09 15:38:34
    中國癌癥雜志 2013年4期
    關鍵詞:氟尿嘧啶中位胃癌

    北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科,惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室,北京 100142

    晚期胃癌患者血清TS、TP表達水平與氟尿嘧啶為基礎的化療療效及預后的相關性

    何瓊 高靜 王婷婷 陸明 沈琳

    北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科,惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室,北京 100142

    背景與目的:胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase,TS)和胸苷酸磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)是氟尿嘧啶類藥物在體內(nèi)代謝的關鍵酶,與胃癌患者接受氟尿嘧啶藥物化療療效和預后密切相關。本研究旨在探討晚期胃癌患者血清中TS、TP表達水平與氟尿嘧啶為基礎的化療療效及預后的相關性。方法:收集2006年1月—2008年10月于北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科治療的109例一線接受氟尿嘧啶類藥物為基礎化療的晚期胃癌患者化療前的血清標本,運用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)方法檢測血清中TS、TP表達水平,分析TS、TP表達水平與化療療效及患者預后的相關性。結(jié)果:近端胃癌患者的TS表達水平高于遠端胃癌患者(P=0.035),腹膜轉(zhuǎn)移患者的TP表達水平明顯低于無腹膜轉(zhuǎn)移患者(P<0.001)。TS高表達患者臨床獲益率(clinical benefit rate,CBR)高于低表達患者(68.75% vs 47.1%,P=0.029),與患者生存無明顯相關。TP高表達患者的中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)與總生存期(overall survival,OS)均長于低表達患者(PFS:177 d vs 113 d,P=0.018;OS:399 d vs 234 d,P=0.227)。聯(lián)合分析TS、TP表達發(fā)現(xiàn),TS低表達且TP高表達患者的中位PFS和OS明顯長于TS、TP均低表達患者(PFS:182 d vs 87 d,P=0.042; OS:429 d vs 223 d,P=0.019)。Cox多因素生存分析表明,在TS低表達時,TP表達水平是預后的獨立影響因素(HR=1.913,95%CI:1.027~3.564,P=0.041)。結(jié)論:在接受氟尿嘧啶為基礎化療的晚期胃癌患者中,TS高表達患者的療效較好,TP高表達患者的生存期較長,特別是TS低表達且TP高表達患者的生存期明顯延長。

    晚期胃癌;血清;胸甘酸合成酶;胸甘酸磷酸化酶;氟尿嘧啶

    作為胃癌高發(fā)大國,中國的胃癌早診率低,確診時60%以上患者處于局部進展期或晚期。目前,國內(nèi)外公認的晚期胃癌治療原則是以化療為主進行綜合治療。

    在化療藥物中,氟尿嘧啶類藥物(5-FU、卡培他濱、替吉奧等)是晚期胃癌患者的基礎用藥,但其單藥有效率較低,臨床常用的兩藥或三藥聯(lián)合方案有效率也僅有20%~40%,且患者中位總生存期仍不超過1年[1–3]。臨床中發(fā)現(xiàn),分期、組織學類型和治療方案相同的患者,療效卻完全不同,這很大程度取決于患者的腫瘤生物學特點,因此,分子分型指導的臨床個體化治療尤為重要。

    氟尿嘧啶類藥物進入體內(nèi)發(fā)揮作用過程中,與幾種關鍵酶的活性密切相關,如胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase,TS)、胸苷酸磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)、二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)等。目前,眾多研究探索腫瘤組織中TS、TP表達水平與氟尿嘧啶類化療的療效及預后的相關性,大部分研究表明,TS低表達、TP高表達患者的療效及預后較好,但仍有部分研究得出不一致的結(jié)論[4–8]。既往研究均在腫瘤組織中檢測TS、TP表達水平,對于晚期胃癌患者來講,內(nèi)鏡下獲取化療前活檢腫瘤組織較困難,且創(chuàng)傷較大,因此簡單易行的血清中標志物檢測便成為關注熱點。本研究旨在探討晚期胃癌患者血清中TS、TP的表達水平,并分析其與氟尿嘧啶為基礎的化療療效及預后的相關性。

    1 資料和方法

    1.1 患者入選標準

    選擇2006年1月—2008年10月于北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科接受治療胃癌患者109例,均符合下述入選標準:①病理組織學確診為晚期胃癌;②所有患者接受一線氟尿嘧啶類藥物為基礎的聯(lián)合化療;③具有化療前的血清標本;④具有詳細的臨床病歷資料與療效評估及隨訪結(jié)果。本研究通過北京大學腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準。

    1.2 療效評估與隨訪

    按照實體瘤評價標準1.1(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1)標準每2個周期對患者進行1次療效評估,療效分為完全緩解(complete response,PR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)與疾病進展(progressive disease,PD)。SD又細分為SD增大和SD縮小,其中SD縮小即輕微緩解(mild response,MR)才是獲益的。此外,根據(jù)患者是否從化療中獲益,將患者分為兩組:臨床獲益組(clinical benefit rate,CBR)(包括CR、PR及MR[腫瘤縮?。?0%]患者)與非獲益組(包括PD及SD增大[腫瘤增大<20%]患者)。根據(jù)下述公式計算臨床獲益率:CBR=(CR+PR+MR)/所有患者。無病進展期(PFS)是指從化療開始至疾病進展的時間,總生存期(OS)是指從化療開始至患者死亡的時間。采用門診隨訪、電話隨訪等方式,末次隨訪時間2012年5月。

    1.3 TS、TP表達水平檢測

    所有患者于化療前清晨采集不抗凝靜脈血3 mL,于4 ℃、2 500×g離心10 min后,將上清液于4 ℃、14 000×g離心5 min,血清分裝后置-80 ℃保存?zhèn)溆?。采用TS、TP ELISA試劑盒(USCN Life Science Inc.)檢測血清中TS、TP的濃度,所有檢測均重復3次。

    1.4 統(tǒng)計學處理

    統(tǒng)計學分析采用SPSS 16.0軟件。TS、TP表達與臨床病理特征及療效的相關性進行卡方檢驗,Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗分析TS、TP表達與生存的關系,Cox回歸進行多因素分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 患者基本資料

    109例患者中,男性75例(68.8%),女性34例(31.2%);中位年齡57 歲(24~76 歲);具有肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移的患者分別為47例、90例和8例(表1)。患者接受一線治療方案為:卡培他濱聯(lián)合紫杉醇56例、卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑±靶向藥物34例、5-FU聯(lián)合紫杉醇8例、FOLFOX方案6例、其他方案5例。接受化療后每2個周期行影像學檢查判定治療效果,截止到2012年5月,99例患者具有臨床評效結(jié)果,CR、PR、MR、SD增大及PD的患者分別為2、32、23、19與23例,臨床獲益率為57.6%;隨讓至2012年5月,共98例患者死亡,5例患者失訪,6例患者生存,中位PFS和OS分別為155 d與331 d。

    2.2 TS、TP表達與患者臨床病理特征的相關性

    選擇納入的所有患者檢測的TS、TP的中位值(TS: 13.87 U/L,TP: 2767.5 U/L)作為cut-off值,將患者分為高表達者與低表達者。TS、TP表達與患者性別、年齡、腫瘤分化程度、KPS評分、肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等無明顯相關性,但近端胃癌患者的TS表達水平顯著高于遠端胃癌患者(P=0.035),腹膜轉(zhuǎn)移患者的TP表達水平明顯低于無腹膜轉(zhuǎn)移患者(P<0.001,表1)。

    表 1 TS、TP表達水平與臨床病理特征的關系Tab. 1 Associations between TS/TP expression and clinicopathological features

    2.3 TS、TP表達與臨床療效的相關性

    在具有臨床評效的99例患者中,TS高、低表達者分別為48例與51例,TP高、低表達者分別為52例與47例。TS高表達患者的CBR明顯高于TS低表達患者(68.75% vs 47.1%,P=0.029),TP高、低表達患者的CBR差異無統(tǒng)計學意義(61.5% vs 53.2%;P=0.401;表2)。

    2.4 TS、TP表達與患者生存的關系

    TS表達水平與患者的PFS和OS均無明顯相關性(P >0.05)。TP高表達患者的中位PFS顯著長于低表達患者(177 d vs 113 d;P=0.018),中位OS也長于低表達患者,但差異無統(tǒng)計學意義(399 d vs 234 d,P=0.227,表2,圖1)。聯(lián)合分析TS、TP表達發(fā)現(xiàn),TS低表達且TP高表達患者的中位PFS和OS明顯長于TS、TP均低表達患者(PFS: 182 d vs 87 d,P=0.042; OS: 429 d vs 223 d,P=0.019,圖2)。 Cox多因素分析表明,在TS低表達時,TP表達水平是預后的獨立影響因素(HR=1.913,95%CI:1.027~3.564,P=0.041)。

    表 2 TS、TP表達水平與臨床療效及生存的相關性Tab. 2 Association between TS and TP levels and clinical benefit rate or survival

    圖 1 TP高、低表達患者的PFS和OS曲線Fig. 1 PFS and OS curves in patients with high or low TP levels

    圖 2 TS低、TP高表達患者與TS低、TP低表達患者的PFS與OS曲線Fig. 2 PFS and OS curves in patients with low TS and high TP levers or low TS and low TP levels

    3 討 論

    氟尿嘧啶類藥物是消化道腫瘤化療的首選和基本用藥,在體內(nèi)主要通過TP催化轉(zhuǎn)化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷,后者可與TS、亞甲基四氫葉酸形成三聯(lián)復合體,抑制TS的活性,阻礙DNA的合成,進而抑制腫瘤細胞的生長、增殖[4]。但這類藥物化療療效及其不良反應個體差異很大。因此,從藥物基因組學出發(fā),探尋影響該藥敏感性的預測指標,將為個體化治療奠定基礎。

    近年來,關于氟尿嘧啶類藥物療效及預后預測標志物的研究越來越多,尤其是5-FU代謝途徑中代謝酶類,比如TS、TP、DPD等。其表達水平與局部血藥濃度密切相關,并且很可能影響到化療敏感性[5]。大部分研究表明,TS低表達、TP高表達患者的療效及預后較好,但仍有部分研究得出不一致的結(jié)論[4–8]。

    本研究表明,TS高表達患者的臨床獲益率高于低表達患者,而TP高表達者患者的中位PFS和OS均長于TP低表達患者。聯(lián)合分析TS、TP表達發(fā)現(xiàn),TS低表達且TP高表達患者的中位PFS和OS明顯長于TS、TP均低表達患者(PFS: 182 d vs 87 d,P=0.042; OS: 429 d vs 223 d, P=0.019)。既往研究報道,腫瘤組織中TS高表達患者接受術后氟尿嘧啶化療的療效高于TS低表達患者,與本研究結(jié)果一致[6–8]。但一項Meta分析(包括3 497例局部進展期或晚期的腸癌患者)結(jié)果卻表明,TS低表達患者接受5-FU化療的生存獲益較高表達患者更明顯[9]。Uchida等[10]檢測了91例胃腸道腫瘤患者的TS表達水平,發(fā)現(xiàn)TS高表達患者發(fā)生疾病進展的風險較高,而TS低表達患者具有更好的生存優(yōu)勢。本研究未發(fā)現(xiàn)TS表達水平與患者生存的關系,原因可能是,TS在近端胃癌患者表達水平較高,而近端胃癌患者的預后又較差,無法得出TS表達與患者預后的明確結(jié)論。

    TP,又名血小板內(nèi)皮細胞生長因子(PDECGF),通過促進內(nèi)皮細胞趨化移動發(fā)揮刺激血管生成的作用[11–12]。5-FU主要通過消耗TP成為活性代謝產(chǎn)物,同時也減少了血管生成、促進腫瘤細胞的凋亡。眾多研究表明,TP表達水平與氟尿嘧啶類藥物的療效呈正相關。在多種腫瘤細胞中過表達TP后,細胞對5-FU的敏感性增加[13];Metzger等[14]發(fā)現(xiàn),TP高表達的結(jié)腸癌患者接受5-FU化療的效果較好;但仍有研究未發(fā)現(xiàn)TP表達水平與氟尿嘧啶類藥物療效的相關性[11–12,15]。本研究結(jié)果表明,TP高表達患者的臨床獲益率與低表達患者無明顯差異,但中位PFS和OS卻顯著長于低表達患者。由于TP在腫瘤組織中的表達水平高于正常組織,腫瘤組織中由TP代謝產(chǎn)生的5-FU活性產(chǎn)物濃度較高,增加了腫瘤組織對氟尿嘧啶化療藥物的敏感性[12,16]。

    雖然本研究結(jié)果表明,血清中TS高表達患者的臨床獲益率高于低表達患者,TP高表達患者的PFS和OS較長,對臨床個體化治療具有一定的指導價值,但還需大樣本前瞻性臨床研究驗證方可明確是否能應用于臨床個體化治療。

    [1] PARKIN D M, BRAY F, FERLAY J, et al. Global cancer statistics, 2002[J]. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2): 74-108.

    [2] JEUNG H C, RHA S Y, NOH S H, et al. Adjuvant 5-fluorouracil plus doxorubicin in D2-3 resected gastric carcinoma: 15-year experience at a single institute [J]. Cancer, 2001, 91(11): 2016-2025.

    [3] HSU C H, YEH K H, CHEN L T, et al. Weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced gastric cancers. An effective and lowtoxic regimen for patients with poor general condition [J]. Oncology, 1997, 54(4): 275-280.

    [4] LONGLEY D B, HARKIN D P, JOHNSTON P G. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies[J]. Nat Rev Cancer, 2003, 3(5): 330-338.

    [5] SOONG R, DIASIO R B. Advances and challenges in fluoropyrimidine pharmacogenomics and pharmacogenetics[J]. Pharmacogenomics, 2005, 6(8): 835-847.

    [6] EDLER D, GLIMELIUS B, HALLSTROM M, et al. Thymidylate synthase expression in colorectal cancer: a prognostic and predictive marker of benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy [J]. J Clin Oncol, 2002, 20(7): 1721-1728.

    [7] TAKENOUE T, NAGAWA H, MATSUDA K, et al. Relation between thymidylate synthase expression and survival in colon carcinoma, and determination of appropriate application of 5-fluorouracil by immunohistochemical method [J]. Ann Surg Oncol, 2000, 7(3): 193-198.

    [8] YAMACHIKA T, NAKANISHI H, INADA K, et al. A new prognostic factor for colorectal carcinoma, thymidylate synthase, and its therapeutic significance [J]. Cancer, 1998, 82(1): 70-77.

    [9] POPAT S, MATAKIDOU A, HOULSTON R S. Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(3): 529-536.

    [10] UCHIDA K, DANENBERG P V, DANENBERG K D, et al. Thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrogenase, ERCC1, and thymidine phosphorylase gene expression in primary and metastatic gastrointestinal adenocarcinoma tissue in patients treated on a phase I trial of oxaliplatin and capecitabine [J]. BMC Cancer, 2008, 8: 386.

    [11] ICHIKAWA W, UETAKE H, SHIROTA Y, et al. Combination of dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase gene expressions in primary tumors as predictive parameters for the efficacy of fluoropyrimidine-based chemotherapy for metastatic colorectal cancer [J]. Clin Cancer Res, 2003, 9(2): 786-791.

    [12] HATA K, FUJIWAKI R, NAKAYAMA K, et al. Expression of thymidine phosphorylase and vascular endothelial growth factor in epithelial ovarian cancer: correlation with angiogenesis and progression of the tumor [J]. Anticancer Res, 2000, 20(5C): 3941-3949.

    [13] TOI M, ATIQUR R M, BANDO H, et al. Thymidine phosphorylase (platelet-derived endothelial-cell growth factor) in cancer biology and treatment [J]. Lancet Oncol, 2005, 6(3): 158-166.

    [14] METZGER R, DANENBERG K, LEICHMAN C G, et al. High basal level gene expression of thymidine phosphorylase (platelet-derived endothelial cell growth factor) in colorectal tumors is associated with nonresponse to 5-fluorouracil [J]. Clin Cancer Res, 1998, 4(10): 2371-2376.

    [15] SALONGA D, DANENBERG K D, JOHNSON M, et al. Colorectal tumors responding to 5-fluorouracil have low gene expression levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, and thymidine phosphorylase [J]. Clin Cancer Res, 2000, 6(4): 1322-1327.

    [16] FOX S B, WESTWOOD M, MOGHADDAM A, et al. The angiogenic factor platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase is up-regulated in breast cancer epithelium and endothelium [J]. Br J Cancer, 1996, 73(3): 275-280.

    Correlations between serum levels of TS, TP and clinical outcome in Chinese patients with advanced gastric cancer receiving fluorouracil-based chemotherapy

    HE Qiong, GAO Jing, WANG Ting-ting, LU Ming, SHEN Lin (Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research, Ministry of Education; Department of GI Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142,China)

    SHEN Lin E-mail: lin100@medmail.com.cn

    Background and purpose: Thymidylate synthetase (TS) and thymidine phosphorylase (TP) are the key enzymes in metabolism of fluorouracil drugs, and related to the chemotherapy response and prognosis in gastric cancer patients receiving fluorouracil-based chemotherapy. This study aimed to investigate the correlations between serum levels of TS, TP and clinical outcome in Chinese patients with advanced gastric cancer receiving fluorouracilbased chemotherapy. Methods: Serum samples prior to chemotherapy were collected from 109 patients receiving first-line fluorouracil-based chemotherapy in Peking University Cancer Hospital from Jan. 2006 to Oct. 2008. TS and TP levels were analyzed using ELISA assay. Results: TS expressions was higher in patients with proximal gastric cancer than those in patients with distal gastric cancer primary (P=0.035), and TP expression in patients with peritoneal metastasis was significantly lower than those in patients without peritoneal metastasis (P<0.001). Patients with high level of TS had higher clinical benefit rate (CBR) than patients with low level of TS (68.75% vs 47.1%, P=0.029), but no difference was seen between TS levels and survival. The median progression-free survival (PFS) and overall survival(OS) in patients with high level of TP were higher than those in patients with low levels of TP (PFS: 177 d vs 113 d, P=0.018; OS: 399 d vs 234 d, P=0.227). Combined analysis of TS and TP, the results indicated that patients with low TS and high TP levels had significantly longer PFS and OS than patients with low TS and high TP levels (median PFS: 182 d vs 87 d, P=0.042; median OS: 439 d vs 233 d, P=0.019). Cox multivariate regression analysis demonstrated that TP was an independent prognostic factor in patients with low level of TS (HR=1.913, 95% CI: 1.107–3.564, P=0.041). Conclusion: In Chinese patients with advanced gastric cancer receiving first-line fluorouracil-based chemotherapy, patients with high level of TS have a better efficacy and patients with high level of TP have a better prognosis. Especially, patients with TS low and TP high level have the longest PFS or OS.

    Advanced gastric cancer; Serum; Thymidylate synthetase; Thymidine phosphorylase; Fluorouracil

    10.3969/j.issn.1007-3969.2013.04.009

    R735.2

    :A

    :1007-3639(2013)04-0292-06

    2012-10-26

    2013-03-15)

    沈琳 E-mail:lin100@medmail.com.cn

    猜你喜歡
    氟尿嘧啶中位胃癌
    Module 4 Which English?
    氟尿嘧啶聯(lián)合白介素II局封治療多發(fā)性跖疣療效觀察
    調(diào)速器比例閥電氣中位自適應技術研究與應用
    大電機技術(2021年3期)2021-07-16 05:38:34
    真相的力量
    中外文摘(2020年13期)2020-08-01 01:07:06
    跟蹤導練(4)
    用氟尿嘧啶注射液聯(lián)合薔薇紅核植物抑菌液治療跖疣的療效觀察
    P53及Ki67在胃癌中的表達及其臨床意義
    血紅素加氧酶-1的表達對氟尿嘧啶誘導食管癌細胞凋亡的影響
    胃癌組織中LKB1和VEGF-C的表達及其意義
    胃癌組織中VEGF和ILK的表達及意義
    国产成人欧美在线观看| 悠悠久久av| 亚洲精品日韩av片在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 久久久色成人| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 黄色配什么色好看| 久久亚洲精品不卡| 亚洲七黄色美女视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 精品一区二区三区人妻视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品伦人一区二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产高清激情床上av| 天美传媒精品一区二区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 中文字幕av成人在线电影| 精品午夜福利在线看| 精品久久久久久久末码| www.熟女人妻精品国产| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 男女床上黄色一级片免费看| 嫁个100分男人电影在线观看| 日韩欧美在线二视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲七黄色美女视频| 女人被狂操c到高潮| 免费av观看视频| 午夜福利高清视频| 国产精品三级大全| 一级黄片播放器| 99久久精品一区二区三区| 精品国产亚洲在线| 美女免费视频网站| 97超视频在线观看视频| 国产av不卡久久| 精品午夜福利在线看| 露出奶头的视频| av女优亚洲男人天堂| 99热这里只有是精品50| 一区二区三区激情视频| 久久人人爽人人爽人人片va | 亚洲天堂国产精品一区在线| 一区二区三区激情视频| 久久久久久久久大av| 美女黄网站色视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产伦精品一区二区三区视频9| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 成人特级黄色片久久久久久久| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久久久久久久久黄片| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 少妇的逼好多水| 偷拍熟女少妇极品色| 国产视频内射| 91狼人影院| 日本五十路高清| 九九热线精品视视频播放| 可以在线观看的亚洲视频| 99热精品在线国产| 好男人电影高清在线观看| 亚洲av.av天堂| 国产黄a三级三级三级人| 精品久久久久久久久av| 亚洲最大成人av| 亚洲国产色片| 午夜日韩欧美国产| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美成人一区二区免费高清观看| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产成人欧美在线观看| 窝窝影院91人妻| 人人妻人人看人人澡| 欧美+日韩+精品| 亚洲最大成人中文| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美日本视频| 亚洲av五月六月丁香网| 国产老妇女一区| 亚洲精品一区av在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 欧美黄色片欧美黄色片| 五月玫瑰六月丁香| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久欧美精品欧美久久欧美| 日韩欧美国产在线观看| 如何舔出高潮| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品久久电影中文字幕| 高潮久久久久久久久久久不卡| 色5月婷婷丁香| 久久香蕉精品热| 亚洲欧美日韩东京热| aaaaa片日本免费| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 天堂网av新在线| 国产探花在线观看一区二区| 在线播放无遮挡| 国产乱人伦免费视频| 熟女电影av网| 欧美性猛交黑人性爽| 无人区码免费观看不卡| 国产精品永久免费网站| 脱女人内裤的视频| 91九色精品人成在线观看| 一级黄色大片毛片| 午夜两性在线视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产不卡一卡二| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 久久久色成人| 天天一区二区日本电影三级| 久久久久久久久久黄片| 99热这里只有是精品在线观看 | 黄色视频,在线免费观看| 亚洲人成电影免费在线| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 少妇裸体淫交视频免费看高清| www日本黄色视频网| 国产一区二区在线观看日韩| 99在线人妻在线中文字幕| 国产一区二区激情短视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲最大成人av| 欧美黑人巨大hd| 成人av在线播放网站| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 长腿黑丝高跟| 极品教师在线视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美一级a爱片免费观看看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| av视频在线观看入口| 高清在线国产一区| 婷婷精品国产亚洲av在线| 一区二区三区四区激情视频 | 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 性欧美人与动物交配| 成年版毛片免费区| 丰满的人妻完整版| 在线看三级毛片| 免费无遮挡裸体视频| 在线免费观看的www视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 黄色一级大片看看| 国产成年人精品一区二区| 国产成人aa在线观看| 中文资源天堂在线| 色噜噜av男人的天堂激情| 青草久久国产| 特级一级黄色大片| 久久久久久久久久黄片| aaaaa片日本免费| 国产黄片美女视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 日本在线视频免费播放| 亚洲精品在线观看二区| a级一级毛片免费在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 最近视频中文字幕2019在线8| 婷婷丁香在线五月| 久久香蕉精品热| 深夜精品福利| 亚洲精品456在线播放app | 国产精品,欧美在线| 国产成人av教育| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美午夜高清在线| 免费看日本二区| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产亚洲欧美在线一区二区| 免费黄网站久久成人精品 | 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产免费男女视频| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人啪精品午夜网站| 色哟哟哟哟哟哟| 免费大片18禁| 免费观看精品视频网站| 黄色女人牲交| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲国产高清在线一区二区三| 听说在线观看完整版免费高清| 成熟少妇高潮喷水视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 日本 欧美在线| 少妇的逼水好多| 少妇丰满av| 精品一区二区三区视频在线| 国产乱人伦免费视频| 国产精品三级大全| 国产 一区 欧美 日韩| 大型黄色视频在线免费观看| 男女视频在线观看网站免费| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产91精品成人一区二区三区| 午夜激情欧美在线| 成人特级黄色片久久久久久久| 18禁在线播放成人免费| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 热99re8久久精品国产| 成人国产综合亚洲| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲精品456在线播放app | 亚洲综合色惰| 波多野结衣高清作品| 欧美乱妇无乱码| 日韩国内少妇激情av| 亚洲av美国av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 欧美一区二区精品小视频在线| 成人午夜高清在线视频| 9191精品国产免费久久| 在线免费观看的www视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 不卡一级毛片| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产欧美日韩一区二区三| 色视频www国产| 亚洲中文字幕日韩| 久久午夜福利片| 在线国产一区二区在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲精品456在线播放app | 九九热线精品视视频播放| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲自拍偷在线| 亚洲av免费高清在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费黄网站久久成人精品 | 直男gayav资源| 成人国产一区最新在线观看| 国产成人影院久久av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 中国美女看黄片| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲内射少妇av| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲欧美日韩无卡精品| 免费在线观看亚洲国产| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一个人观看的视频www高清免费观看| 99久久精品一区二区三区| 一进一出好大好爽视频| 99热这里只有精品一区| 五月伊人婷婷丁香| 国产亚洲欧美98| 身体一侧抽搐| 性色avwww在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 亚洲av成人av| 亚洲人成网站在线播| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲最大成人手机在线| av天堂中文字幕网| 亚洲av一区综合| 窝窝影院91人妻| 我的女老师完整版在线观看| xxxwww97欧美| 国产毛片a区久久久久| .国产精品久久| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 精品久久久久久,| 18美女黄网站色大片免费观看| 99热这里只有精品一区| 少妇高潮的动态图| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 在线免费观看不下载黄p国产 | 色综合欧美亚洲国产小说| 国产毛片a区久久久久| 亚洲av美国av| 国产美女午夜福利| 日韩大尺度精品在线看网址| 999久久久精品免费观看国产| 男女床上黄色一级片免费看| 国产单亲对白刺激| 日韩免费av在线播放| 色播亚洲综合网| 国产精品野战在线观看| 亚洲国产精品999在线| 我要搜黄色片| 亚洲精品456在线播放app | 国产精品爽爽va在线观看网站| 国内精品久久久久精免费| 亚洲片人在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 在现免费观看毛片| 国产精品久久久久久久电影| 中亚洲国语对白在线视频| 日本熟妇午夜| 一个人免费在线观看电影| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲18禁久久av| 欧美国产日韩亚洲一区| 99久久精品热视频| 日韩欧美在线二视频| 婷婷色综合大香蕉| 老司机午夜福利在线观看视频| 在线观看免费视频日本深夜| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 伦理电影大哥的女人| 婷婷六月久久综合丁香| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产在线男女| 草草在线视频免费看| 好男人在线观看高清免费视频| 99久久精品一区二区三区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲五月天丁香| 直男gayav资源| 中文亚洲av片在线观看爽| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久性视频一级片| 可以在线观看毛片的网站| 丁香欧美五月| 欧美3d第一页| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 最新在线观看一区二区三区| 国产三级中文精品| 久久午夜亚洲精品久久| 天天一区二区日本电影三级| 色噜噜av男人的天堂激情| 久久久久九九精品影院| 色5月婷婷丁香| 在线免费观看的www视频| aaaaa片日本免费| 一区二区三区激情视频| 我要搜黄色片| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲成人久久性| 91久久精品国产一区二区成人| 内射极品少妇av片p| 亚州av有码| 在现免费观看毛片| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久中文看片网| 日韩亚洲欧美综合| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久99久视频精品免费| 12—13女人毛片做爰片一| 久久性视频一级片| 一进一出抽搐gif免费好疼| 欧美乱妇无乱码| 不卡一级毛片| 国产成人aa在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| aaaaa片日本免费| 国产三级在线视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久精品国产自在天天线| 成人鲁丝片一二三区免费| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 一二三四社区在线视频社区8| 最新在线观看一区二区三区| 国产免费一级a男人的天堂| 长腿黑丝高跟| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日本黄大片高清| 超碰av人人做人人爽久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 丰满的人妻完整版| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美三级亚洲精品| 免费观看人在逋| 亚洲天堂国产精品一区在线| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产黄色小视频在线观看| 免费黄网站久久成人精品 | 黄色视频,在线免费观看| 一本精品99久久精品77| 色在线成人网| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久久久亚洲av毛片大全| 夜夜夜夜夜久久久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 成年女人毛片免费观看观看9| 丁香欧美五月| www.熟女人妻精品国产| 欧美精品国产亚洲| 成人精品一区二区免费| 天美传媒精品一区二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 一区二区三区免费毛片| 波野结衣二区三区在线| 亚洲无线在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件 | а√天堂www在线а√下载| 午夜视频国产福利| 国产一区二区在线观看日韩| 美女 人体艺术 gogo| 全区人妻精品视频| 日本 欧美在线| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲最大成人av| 99久久精品一区二区三区| АⅤ资源中文在线天堂| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 少妇丰满av| 午夜激情欧美在线| 国产一区二区三区视频了| 久久午夜福利片| 免费看光身美女| 90打野战视频偷拍视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久人人精品亚洲av| 免费人成视频x8x8入口观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 床上黄色一级片| 国产av一区在线观看免费| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品女同一区二区软件 | a级一级毛片免费在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 成人特级黄色片久久久久久久| 超碰av人人做人人爽久久| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产av在哪里看| 一本久久中文字幕| 国产乱人伦免费视频| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品1区2区在线观看.| 男女之事视频高清在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 成人国产一区最新在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 日本在线视频免费播放| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 我要看日韩黄色一级片| 欧美一级a爱片免费观看看| 无遮挡黄片免费观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 中文字幕久久专区| 欧美又色又爽又黄视频| 青草久久国产| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 男女下面进入的视频免费午夜| 禁无遮挡网站| 一个人看视频在线观看www免费| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产av一区在线观看免费| 日韩人妻高清精品专区| 丝袜美腿在线中文| 午夜视频国产福利| 亚洲av电影在线进入| 成人欧美大片| 午夜福利欧美成人| 性欧美人与动物交配| 精品不卡国产一区二区三区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲自拍偷在线| 久久性视频一级片| 特级一级黄色大片| 88av欧美| 中出人妻视频一区二区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 日本免费a在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 2021天堂中文幕一二区在线观| 免费人成视频x8x8入口观看| 成人欧美大片| 男女下面进入的视频免费午夜| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲欧美日韩东京热| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产探花在线观看一区二区| 五月伊人婷婷丁香| 久久久久性生活片| 一区二区三区激情视频| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品电影一区二区三区| 久久久久久国产a免费观看| 国产av麻豆久久久久久久| 国产主播在线观看一区二区| 51国产日韩欧美| 伦理电影大哥的女人| 五月玫瑰六月丁香| xxxwww97欧美| 欧美日韩黄片免| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产av麻豆久久久久久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产成人av教育| 全区人妻精品视频| 亚洲七黄色美女视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 色综合亚洲欧美另类图片| 成人鲁丝片一二三区免费| 我的老师免费观看完整版| 男女视频在线观看网站免费| 9191精品国产免费久久| 五月玫瑰六月丁香| 国产精品久久电影中文字幕| av天堂在线播放| 最近在线观看免费完整版| 亚洲av二区三区四区| 乱人视频在线观看| 脱女人内裤的视频| 免费av毛片视频| 99久国产av精品| 神马国产精品三级电影在线观看| 性色avwww在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 99热这里只有是精品50| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产亚洲av嫩草精品影院| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲最大成人av| 国产探花在线观看一区二区| 香蕉av资源在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 婷婷精品国产亚洲av在线| 99在线视频只有这里精品首页| 麻豆成人av在线观看| 岛国在线免费视频观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 五月玫瑰六月丁香| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 淫秽高清视频在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲国产精品999在线| 久久久久性生活片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲人成电影免费在线| 午夜福利在线在线| 99热6这里只有精品| 午夜免费成人在线视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 老鸭窝网址在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 久久久精品欧美日韩精品| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品久久电影中文字幕| 97人妻精品一区二区三区麻豆| aaaaa片日本免费| 又粗又爽又猛毛片免费看| 日韩亚洲欧美综合| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 3wmmmm亚洲av在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 嫩草影视91久久| 亚洲人成电影免费在线| 悠悠久久av| 99在线视频只有这里精品首页| 国产极品精品免费视频能看的| 高清毛片免费观看视频网站| av天堂中文字幕网| 亚洲五月天丁香| .国产精品久久| 最近最新免费中文字幕在线| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲av熟女| 黄色配什么色好看| 久久6这里有精品| 黄色配什么色好看| 亚洲av熟女| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 嫩草影院新地址| 欧美精品啪啪一区二区三区| а√天堂www在线а√下载| 免费看光身美女| av视频在线观看入口| 婷婷亚洲欧美| 嫩草影院入口| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 免费搜索国产男女视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜福利在线观看吧| 国产黄片美女视频| 一区二区三区免费毛片| 国产老妇女一区| netflix在线观看网站| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 国产av麻豆久久久久久久| 丰满乱子伦码专区| 18+在线观看网站|