陶斯靜 吳劍波* 張松松 張 帆

（武漢大學中南醫(yī)院皮膚性病科，湖北 武漢 430071）

314例別嘌呤醇藥疹的臨床分析

陶斯靜 吳劍波* 張松松 張 帆

（武漢大學中南醫(yī)院皮膚性病科，湖北 武漢 430071）

目的 探討國人因別嘌呤醇所致藥疹的臨床特點及轉(zhuǎn)歸。方法 通過中國醫(yī)院知識數(shù)據(jù)庫（CHKD），以“別嘌呤醇 and 藥疹 and 臨床分析”為關鍵詞，對 2000 年 1 月至 2011 年 12 月發(fā)表的中文文章進行檢索，提取其中有關別嘌呤醇藥疹患者的臨床資料并進行匯總分析。結(jié)果 共 15 項臨床研究中的 314 例患者進入本研究，其中男 236 例，女 78 例。平均發(fā)病年齡為 58.65 歲，平均潛伏期為 29.70d。別嘌呤醇藥疹中，重癥藥疹的發(fā)生率為 52.61%，以剝脫性皮炎型發(fā)生率為最高。臨床表現(xiàn)中發(fā)熱發(fā)生率為 81.52%，血白細胞數(shù)目異常占51.81%，肝功能損害占 57.38%，腎功能損害占 47.13%。別嘌呤醇藥疹的治愈率為 84.42%，病死率為 6.52%。最常見的死因是腎功能衰竭，占 47.83%；其次是各種感染，占 34.78%。平均住院時間為 32.61d。結(jié)論 我國別嘌呤醇藥疹的發(fā)病以中老年為主，男性多見，臨床表現(xiàn)可多種多樣，潛伏期長，重癥比例大，病程及住院時間長，病死率高，在臨床工作中應予以高度重視。

別嘌呤醇；藥疹；臨床分析；匯總分析

別嘌呤醇（Allopurinol）是臨床上治療痛風的常用藥物，藥疹是其常見的不良反應[1]。近年來別嘌呤醇藥疹的發(fā)生率有逐漸增高的趨勢。本文通過對2000年至今中文文獻中有關別嘌呤醇藥疹臨床分析報道的文獻復習，試圖總結(jié)出別嘌呤醇藥疹的臨床特征及預后轉(zhuǎn)歸情況。

1 材料與方法

通過中國醫(yī)院知識數(shù)據(jù)庫（CHKD），以“別嘌呤醇and藥疹and臨床分析”為關鍵詞，對2000年1月至2011年12月發(fā)表的中文文章進行檢索，提取其中有關別嘌呤醇藥疹患者的臨床資料并進行匯總分析。

文獻納入標準：時間：2000年1月至2011年12月；質(zhì)量：縣級以上正規(guī)醫(yī)院在公開刊物發(fā)表的病例分析文章；內(nèi)容無重復；數(shù)據(jù)無錯誤。個案報道因無法明確其重復性或代表性，故未不納入。

分析方法：對各小樣本數(shù)據(jù)進行合并后重新計算，計數(shù)資料行卡方檢驗，計量資料行t檢驗。P值定為0.05。

2 結(jié) 果

共檢索得到符合標準的15篇文章，合計314例別嘌呤醇藥疹患者的資料。其中有4篇共38例專門分析別嘌呤醇所致的重癥藥疹，另外11篇共176例則包括了各型重癥與非重癥別嘌噙醇藥疹。

2.1 一般資料

314例患者的就診時間范圍為1988年至2010年5月。其中男性236例，女性78例，男女比為3∶1。年齡為4.5～89歲，平均58.65歲。

2.2 藥疹類型及重癥藥疹所占的比例

據(jù)上述文獻報道，別嘌呤醇藥疹可分為重癥藥疹與非重癥藥疹兩類。其中非重癥藥疹包括：紅斑發(fā)疹型、多形紅斑型及紫癜型；重癥藥疹包括：重癥多形紅斑型（SJS）、剝脫性皮炎型（ED）及大皰性表皮松解型（TEN）。近年來新分出的藥物超敏綜合征型（DHS）在大多數(shù)文獻均未獨立分析。各類藥疹所占的比例詳見表1。

表1 別嘌呤醇藥疹的類型及比例

從表1可以看出，在別嘌呤醇藥疹中，重癥藥疹的發(fā)生率達52.61%，其中發(fā)生率最高的為ED型，SJS型與TEN型則比例相近。在非重癥藥疹中，發(fā)生率由高到低依次為紅斑發(fā)疹型、多形紅斑型與紫癜型。

2.3 潛伏期

潛伏期最短者1d，最長者達150d，平均值為29.70d。另據(jù)4篇專門分析別嘌呤醇重癥藥疹的文獻計算，其平均潛伏期為23.51d，較上述潛伏期總體平均值短，二者在統(tǒng)計學上存在顯著性差異（P＜0.05）。

2.4 臨床表現(xiàn)

別嘌呤醇藥疹患者出現(xiàn)發(fā)熱的比率為81.52%。在重癥型患者中，發(fā)熱的比例則為100%。其他發(fā)生率較高的癥狀包括：關節(jié)腫痛、粘膜損害、淺表淋巴結(jié)腫大等，因報道資料不全，本文未作統(tǒng)計學處理。

別嘌呤醇藥疹患者中，外周血白細胞（WBC）數(shù)目異常者占51.81%，其中WBC增高的占48.55%，下降的占3.26%。肝功能損害者占57.38%，腎功能損害占47.13%。其他常見的實驗室異常包括：心電圖異常、尿血及尿蛋白、血嗜酸細胞增高等，但因報道資料不全，未作分析。

另據(jù)4篇專門分析別嘌呤醇重癥藥疹文獻提供的數(shù)據(jù)，38例重癥藥疹患者中，肝功能異常者占55.26%，腎功能異常者占44.74%，嗜酸粒細胞增多者占54.84%。

2.5 平均住院時間

總住院時間為5～120d，平均住院時間為32.61d。關于重癥別嘌呤藥疹的平均住院時間資料不全，未能獨立進行分析。

2.6 治愈率、病死率及死因分析

10篇別嘌呤醇藥疹文獻所報道的276例患者中，治愈233例，占84.42%，死亡18例，占6.52%；病情有反復或放棄出院的有25例，占9.06%。4篇重癥別嘌噙醇藥疹文獻報道38例患者中，治愈31例，占81.58%，死亡5例，占13.16%。

合計314例患者中共死亡23例，最常見于ED、TEN類型的重癥藥疹，最常見的死亡原因是腎功能衰竭，共11例，占47.83%；其次是各類感染死亡8例，包括肺部感染5例，敗血癥1例，膽道感染腹膜炎1例，占34.78%。其他的死因還包括：心力衰竭1例、肝功能衰竭1例、呼吸衰竭1例、血小板減少顱內(nèi)出血1例。

3 討 論

別嘌呤醇（allopurinol）在體內(nèi)對黃嘌呤氧化酶有很強的抑制作用，常用來治療痛風，以控制高尿酸血癥。由于近年來人們飲食結(jié)構與生活習慣的改變，服用別嘌呤醇的患者亦隨之增多。

藥疹是別嘌呤醇常見的不良反應，發(fā)生率為3%～9%。在本研究中，別嘌呤醇引起藥疹的患者中，平均年齡為58.65歲，男性明顯高于女性，這一結(jié)果可能與痛風的發(fā)病特點有關。痛風多發(fā)于40歲以上男性和絕經(jīng)后的女性，此年齡段服用別嘌呤醇患者相對較多，故出現(xiàn)藥疹的比例也較高。

別嘌呤醇藥疹的潛伏期一般較長，平均達29.70余d，最長者可達150d。別嘌呤醇重癥藥疹的平均潛伏期為23.51d，這提示重癥型藥疹的發(fā)病要相對更急一些。別嘌呤醇藥疹平均住院時間為32.61d，較普通藥疹及其他藥物所致的重癥藥疹均更長。

別嘌呤醇藥疹的類型多種多樣，總體分為非重癥型和重癥型兩類，需要重視的是，別嘌呤醇藥疹中重癥型的發(fā)生率高達52.61%，以ED最為多見，其次是SJS及TEN。重癥型別嘌呤醇藥疹的病死率也顯著高于非重癥型。最常見的死因是腎功能衰竭，這與普通重癥藥疹死因有所不同，后者通常是感染致死亡占第一位。究其原因，可能是由于別嘌呤醇藥疹患者自身患病前即存在高尿酸血癥、腎功能受損，藥疹發(fā)生后腎功能進一步受損而急劇惡化所致[2]。

除皮疹外，發(fā)熱是別嘌呤藥疹最常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率達81.52%。其他癥狀包括關節(jié)腫痛、粘膜損害、淺表淋巴結(jié)腫大等。實驗室檢查異常包括血白細胞數(shù)目異常、肝腎功能損害等。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，在未區(qū)分重癥與非重癥的病例匯總中，肝、腎功能異常者分別占57.38%與47.13%，在全部為重癥型藥疹的病例匯總中，肝、腎功能異常者分別占55.26與44.74%。這一結(jié)果提示：無論是重癥型或非重癥型別嘌呤醇藥疹，都很容易導致肝、腎功能損害。

值得指出的是，在專門報道的38例重癥別嘌呤藥疹中，嗜酸粒細胞增多者占54.84%。由于本研究納入文獻在發(fā)表時多數(shù)尚未注意到藥物超敏綜合征（DHS）這一新的藥疹類型，故難以斷定上述別嘌呤藥疹中有多少符合DHS診斷標準。本文僅根據(jù)皮損表現(xiàn)進行分型，以后的臨床分析文章可能要注意這一問題[3]。

總之，別嘌呤醇藥疹的發(fā)病與多種因素有關，潛伏期長，重癥型發(fā)生率高，可引起嚴重的皮膚損害和內(nèi)臟器官功能障礙，進而導致住院時間延長，病死率增高，值得高度重視[4]。臨床醫(yī)生在應用別嘌呤醇的過程中，應嚴密關注患者的用藥反應，及時發(fā)現(xiàn)、及時治療。別嘌呤醇藥疹的治療措施與普通藥疹基本相同，包括立即停用致敏藥物、皮質(zhì)激素及靜脈滴注免疫球蛋白等[5]。對于已經(jīng)發(fā)生系統(tǒng)損害的患者更應積極治療，著重維持其器官功能，預防繼發(fā)感染，以改善預后。

[1]袁景桃,李俊杰,林紹華,等.別嘌呤醇致重癥藥疹的臨床分析[J].中華全科醫(yī)學,2009,7(5):537-538.

[2]沈平,林元龍.17例別嘌呤醇所致藥疹合并腎損害回顧性臨床分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2010,l4(23):109.

[3]Lee HY,Ariyasinghe JT,Thirumoothy T.Allopurinol hypersensitivity 8yl'ldrome:a preventable severe cutaneous adverse reaction [J].Singapore Med,2008,49(5):384-387.

[4]牛紅喜,白?？?拱遠平.重癥藥疹的研究進展[J].中國麻風皮膚病雜志,2007,23(12):1079-1081.

[5]譚張龍.丙種球蛋白治療重癥藥疹的療效分析[J].中國醫(yī)藥導刊,2011,13(1):59-60.

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：1671-8194（2013）08-0085-03

武漢市青年科技晨光計劃項目資助（項目編號：200850731372）

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