姚世寧徐 暢張青青黃 華姚其正*

（1 江蘇伊斯特威爾國際貿(mào)易有限公司，市場研發(fā)部，江蘇 南京 210002；2 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009）

塞來昔布的合成、藥理作用和臨床應(yīng)用研究進展

姚世寧1徐 暢2張青青2黃 華1姚其正2*

（1 江蘇伊斯特威爾國際貿(mào)易有限公司，市場研發(fā)部，江蘇 南京 210002；2 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009）

綜述了近10多年來具有代表性的COX-2抑制劑塞來昔布合成方法，并對合成方法的優(yōu)缺點進行了剖析，同時闡述了制備塞來昔布過程中常形成的晶型與雜質(zhì)；對于塞來昔布的藥理學(xué)作用、臨床療效和副作用作了歸納總結(jié)。

塞來昔布；COX-2抑制劑；合成；晶型；雜質(zhì)；藥理學(xué)；臨床作用；副作用；綜述

1 概 述

塞來昔布（Celecoxib，1）是1,5-二芳基取代吡唑類化合物，化學(xué)名為4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，pKa值為11.1。塞來昔布商品名為“西樂葆”（Celebrex），是由Pharmacia公司開發(fā)的，于1998年12月31日通過FDA審批上市的第一個選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑，1999年正式應(yīng)用于臨床。2003年P(guān)fizer通過收購Pharmacia獲得塞來昔布的膠囊制劑西樂葆。

塞來昔布可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及這些疾病引起的疼痛治療，效果與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）如萘普生、布洛芬相當(dāng)，但是相對于傳統(tǒng)非選擇性的非甾體抗炎藥（如萘普生、布洛芬），塞來昔布引起上消化道并發(fā)癥的幾率大大降低[1]，根據(jù)IMS Health Inc.的報道和Pfizer公司的年報，2009年輝瑞Celebrex全球銷售額23.8億美元，保持全球抗風(fēng)濕病處方藥第一的品牌地位。2006～2012上半年，Celebrex全球年銷售額穩(wěn)定，為24億美元左右；2012上半年，Celebrex全球銷售額相對去年同比上升了6%。在歐美等國外市場上，Celebrex在抗風(fēng)濕類藥物中占有率穩(wěn)定，為23%左右。2011年我國塞來昔布的市場份額為8%，位列市場用藥的第4位。

2 塞來昔布的合成

2.1 塞來昔布逆合成分析與合成路線

塞來昔布（1）是1,5-二芳基取代吡唑類化合物，其逆合成分析的切斷位置計有5處（圖1），主要形成以下3種切斷組合和相應(yīng)的合成片斷：

圖1 塞來昔布（1）的逆合成分析

根據(jù)這幾種不同的切斷組合，現(xiàn)對近10多年來具有代表性的塞來昔布合成方法，以及各合成方法的優(yōu)缺點進行總結(jié)和剖析。

2.2 芳基取代肼的環(huán)合反應(yīng)（方法1）

方法1：主要是以對磺酰胺基芳肼為原料，與不同切斷后的合成等價試劑經(jīng)縮合與環(huán)合，制得目標(biāo)吡唑類衍生物——塞來昔布（1），由此有以下多步合成化合物1的三條路線。

2.2.1 路線一（Scheme 1）[2,3]

Penning等[2]用甲苯酮2與三氟乙酸乙酯（3）在25% NaOMe/MeOH和甲基叔丁醚的混合液中進行Claisen縮合，得到收率為94%的苯基取代的1,3-二羰基化合物4，然后與對磺酰胺基苯肼（5）在HCl/EtOH中回流；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)快速柱層析分離去除區(qū)域異構(gòu)體20（其結(jié)構(gòu)見Scheme 4），得到塞來昔布（1），總收率為43%。也可用庚烷對粗產(chǎn)品1進行重結(jié)晶去除了異構(gòu)體20，不用柱層析純化，適合大規(guī)模生產(chǎn)，這為商業(yè)化生產(chǎn)塞來昔布提供了方法。

Reddy等[3]用乙酸乙酯和水為混合溶劑，將化合物4與5的鹽酸鹽縮合-環(huán)合，經(jīng)甲苯重結(jié)晶后，塞來昔布（1）單步產(chǎn)率可達84%，此方法產(chǎn)生較少的區(qū)域異構(gòu)體20副產(chǎn)物，純化后的塞來昔布固體中所含異構(gòu)體20少于0.03%。

Scheme 1 試劑和條件[2]：a：①NaOMe/MeOH, rt；②回流；b：HCl/ EtOH：回流

2.2.2 路線二（Scheme 2）

Reddy等[4]將甲苯（7）與三氟甲基取代的α,β-烯酮8的二氯甲烷溶液、氯化鋅混合，22℃下反應(yīng)3 h，制得兩端取代的α,β-烯酮9，將9與溴在室溫下反應(yīng)30min，后在KOH-乙醇溶液中回流3h，得產(chǎn)品α,β-炔酮10與對磺酰胺基苯肼（5）鹽酸鹽在乙醇中回流反應(yīng)4 h，經(jīng)重結(jié)晶，制得塞來昔布（1）。此路線原料價廉易得，產(chǎn)率高，具有較好的區(qū)域選擇性[化合物1∶化合物20（w/w）=9∶1]。

2.2.3 路線三（Scheme 3）

Scheme 2 試劑和條件[4]：a：①HCl，NaNO2/H2O，0°C；②HCl，SnCl2/ H2O，冷卻；b：ZnCl2/CH2Cl2，22°C，3h；c：①Br2/CHCl3，rt，②KOH/ EtOH，回流，3h；d： EtOH，回流

在上述兩法環(huán)合時都存在著區(qū)域選擇性問題，為了避免產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體20，Oh[5]采用1，3-偶極環(huán)合法合成塞來昔布（1）。首先以對磺酰胺基苯肼鹽酸鹽（11）與三氟乙酸酐（12）為原料，在乙腈中5-10℃反應(yīng)4 h，得到的三氟乙酰苯肼13在5-10℃下和苯磺酰氯（14）反應(yīng)1 h，制得1，3-偶極化合物——苯磺酸酯衍生物15，從而確定了CF3的位置，為不產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體20打下基礎(chǔ)。

化合物15與事先制備的乙烯衍生物17混合，反應(yīng)10min，環(huán)合，得粗產(chǎn)品1，用異丙醇-水重結(jié)晶，得高純度的塞來昔布（1），總產(chǎn)率為52%。

此路線具有高度的區(qū)域選擇性，無區(qū)域異構(gòu)體20產(chǎn)生，該方法合理、簡單與實用，所用原料和試劑價較廉易得。

Scheme 3 試劑和條件[5]：a：MeCN，5～10℃，4h；b：AcOEt/N-甲基嗎啡啉，5～10℃； c： ①TiCl4，Na2SO4/PhMe，5℃，②EtN（Pr-i）2，rt→70℃→5℃；d：①Et3N/THF，5～10℃，②HCl/H2O，AcOEt

2.3 “一鍋煮”法制備塞來昔布（方法2）

路線四（Scheme 4）：

Beveridge等[6]用5 mol % Cu（OAc）2H2O作催化劑，使偶氮二甲酸叔丁酯（18）與硼酸衍生物19偶聯(lián)，制得的苯肼類衍生物不分離，直接與1，3-二羰基化合物4環(huán)化，“一鍋煮”法獲得塞來昔布（1）與其區(qū)域異構(gòu)體20（2：1）的混合物，產(chǎn)率為35%（以混合物計）。

此法相對于“2.2”節(jié)中的取代苯肼與1，3-二羰基化合物環(huán)合制備吡唑類化合物的方法，操作簡便，可以認(rèn)為是一步反應(yīng)，苯肼類衍生物邊產(chǎn)生邊被環(huán)合；而且“2.2”節(jié)環(huán)合法中所需取代苯肼衍生物的制備也較困難。此路線所需苯硼酸類衍生物可通過商業(yè)途徑獲得，硼酸類前體即使合成，其方法亦較溫和。

Scheme 4 試劑和條件[9]：1）Cu（OAc）2/MeOH， 65℃，65℃→rt，2）HCl/二氧六環(huán)，rt，80℃

2.4 吡唑環(huán)的直接芳基化反應(yīng)（方法3）

路線五（Scheme 5）：

Gaulier等[7]以3-三氟甲基-1H-吡唑（24）為原料，在1，4-二氧六環(huán)中，與對碘苯磺酰氯（21）和二苯甲基胺（22）制得的中間體23反應(yīng)，得取代吡唑中間體25，再以醋酸鈀為催化劑，與對溴甲苯（26）偶聯(lián)，經(jīng)柱層析色譜純化后，無區(qū)域異構(gòu)體。用濃硫酸將27脫保護，制得塞來昔布（1），總產(chǎn)率33%，產(chǎn)品純度95%以上。此合成路線采用3-三氟甲基-1H-吡唑的直接芳基化的方法，提高了區(qū)域選擇性，抑制了區(qū)域異構(gòu)體含量。

Scheme 5 試劑和條件[7]： a：Et3N/CH2Cl2，rt，b：1）K3PO4/二氧六環(huán)，rt→80℃，2）C6H11NMe2，CuI，80℃，115℃，c： K2CO3，正丁基-二（1-金剛烷基）膦，t-BuCO2H，Pd（OAc）2/AcNMe2，140℃， d： H2SO4，rt.

2.5 合成路線總結(jié)

在以上合成塞來昔布（1）的路線中，路線一是較為成熟的路線，對其反應(yīng)條件改進的文獻也較多，包括溶劑選擇、反應(yīng)溫度的優(yōu)化、區(qū)域異構(gòu)體的減少與分離等方面，適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線二與路線一原理基本相同，但是使用了NaNO2、Br2等試劑，會造成較大的污染，且相對路線一沒有明顯改進。路線三的區(qū)域選擇性得到了顯著提高，但是反應(yīng)過程需要反復(fù)保護與脫保護，較為繁瑣，第一步以乙腈為溶劑，污染較大。路線四明顯的缺陷是合成中產(chǎn)生了大量區(qū)域異構(gòu)體20，不過此合成路線較短，“一鍋煮”法，操作簡便。路線五具有全新的思路，并且可達到無區(qū)域異構(gòu)體20產(chǎn)生，但是塞來昔布（1）的總產(chǎn)率較低，所用催化劑如正丁基-二（1-金剛烷基）膦、Pd（OAc）2成本較高，脫保護基要用濃硫酸，后處理麻煩，純化方式主要為柱層析法，僅適合實驗室小規(guī)模制備。

除路線一以外，路線三、路線五有一定的優(yōu)勢，這2條合成路線致力于從根本上扼制區(qū)域異構(gòu)體20的產(chǎn)生，但成本較高，步驟較多，總產(chǎn)率不高，要使它們成為工業(yè)化生產(chǎn)的主流方法，需要花大力氣優(yōu)化反應(yīng)條件。綜上所述，現(xiàn)在芳基取代肼環(huán)化反應(yīng)的路線一仍為生產(chǎn)塞來昔布不可替代的工業(yè)化路線，但仍有進一步工藝改進優(yōu)化的余地。

3 晶型與雜質(zhì)

3.1 晶型

塞來昔布常見結(jié)晶形態(tài)有3種。一般生產(chǎn)過程所得的塞來昔布為熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型3[8]，以三斜晶空間群描述的晶體學(xué)參數(shù)為a=10.136（5）?，b=16.778（6）?，c=5.066（6）?，α=97.62（7）o，β=100.65（6）o，γ=95.95（4）o[9]。塞來昔布溶解于甲醇，活性炭脫色，過濾，向濾液中加入適量水，25～30℃放置3～5h，過濾、以水洗滌、干燥，得塞來昔布晶型3，X射線粉末衍射圖顯示在5.4、9.0、9.8、10.7、11.0、13.0、14.9、16.1、18.0、19.7、21.5、22.2和22.5o2θ處有峰[10]。晶型3為長針狀結(jié)晶晶態(tài)，在壓片時塞來昔布易熔化后凝結(jié)成塊，與輔料分離，產(chǎn)生不均勻的混合物。

晶型1的X射線粉末衍射圖顯示在5.5、5.7、7.2和16.6o2θ處有峰，熔點為162.8℃，其紅外光譜在3250cm-1至3260cm-1及3350cm-1至3360cm-1處有峰。

晶型2的X射線粉末衍射圖顯示在10.3、13.8或17.7o2θ處有峰，熔點大約在161.5℃。晶型1和晶型2相對晶型3具有更高的溶解度與更快的溶解速度，這是因為晶型3較晶型1和晶型2熱力學(xué)穩(wěn)定，具有更低的自由能。溶解速度的加快可以提高藥物的生物利用度。晶型3 的熔點為160.8℃。在熔化過程中，晶型3可以部分轉(zhuǎn)化為晶型1或晶型2[8,11]。

文獻8提供的結(jié)晶方法難以高純度、可重復(fù)地、大規(guī)模地生產(chǎn)單一晶型的塞來昔布，所得產(chǎn)品含有無定型的以及熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型3塞來昔布，這種產(chǎn)品不穩(wěn)定，放置中含晶型3塞來昔布會逐步增加。而將塞來昔布晶型3懸浮于加熱的正癸烷后冷卻，加入晶種后繼續(xù)冷卻，過濾并干燥可得晶型1的塞來昔布，將固有溶解速率從晶型3的8μg/min提高到晶型1的11μg/min。

另外，還有晶型4和晶型5。將塞來昔布溶解在酰胺類溶劑如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，再引入反溶劑如水，可得到晶型4。X射線粉末衍射圖顯示在11.0、18.3、23.2、27.6、30.0、35.0和37.9o2θ處有峰。晶型4比晶型3具有更高的堆積密度與振實密度（見表1），在制備小劑量制劑時有優(yōu)勢[12]。見表1。

表1 晶型3和4的堆積密度、振實密度對比17

N，N-二甲基乙酰胺（DMA）為溶劑誘導(dǎo)結(jié)晶，可得塞來昔布晶型5，其紅外光譜在3997、3128、1604、1471、1404、1342、1269、1233、1127、1098、972、838、816和597cm-1處有吸收，X射線粉末衍射圖顯示在8.60、12.9、15.7、18.0、19.7、21.1、22.5、23.1、24.7、23.1、24.7、25.9、27.3、29.5和30.1，o2θ處有峰，熔點145-149℃。還可以二甲基亞砜（DMSO）、1-甲基吡咯烷酮（NMP）為溶劑誘導(dǎo)結(jié)晶[13]。

3.2 雜質(zhì)[14-16]

見圖2。商業(yè)生產(chǎn)路線所得的塞來昔布含有雜質(zhì)化合物2、4、5、20、4-甲基苯甲酸甲酯（28）、5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑（29）和4-[5-（2-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺（30）七種（Fig. 2）。根據(jù)HPLC分析[15]，2、5、28和30的極性大于塞來昔布，而20相對塞來昔布為非極性的；塞來昔布原料藥粗品含雜質(zhì)量常＞2%，其中，2所占含量百分比可忽略不計，28為0.05%，29為0.15%，30為0.1%，20為0.38%，可見20為主要雜質(zhì)。

圖2 塞來昔布中的雜質(zhì)

雜質(zhì)來源和形成分析：2是塞來昔布反應(yīng)的起始原料；28是起始原料2中所含雜質(zhì)；4和5是合成塞來昔布的中間體。在最后一步縮合反應(yīng)中，中間體5中所含的單質(zhì)肼鹽與4縮合——這個平行反應(yīng)可能是產(chǎn)生29的原因。20和30均產(chǎn)生于合成塞來昔布的最后一步，即4和5縮合時形成的異構(gòu)體。20為區(qū)域異構(gòu)體，30成為鄰位異構(gòu)體（由4中含有的鄰位異構(gòu)體雜質(zhì)與5環(huán)合形成的）；而2、4、5、28和29都是前期生產(chǎn)過程帶入的，體現(xiàn)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量的重要性。

主要雜質(zhì)的藥理學(xué)與毒理學(xué)性質(zhì)未知。一項基于COX-2酶結(jié)構(gòu)的對接研究表明，在塞來昔布、20、5、4和2中，與COX-2酶結(jié)合度的排序為塞來昔布＞20＞5＞4＞2，可見區(qū)域異構(gòu)體結(jié)合度良好，若這樣的雜質(zhì)在原料藥中超量布，它與酶結(jié)合后所造成的影響難以忽視和估量，可見合成中對雜質(zhì)的控制與產(chǎn)品的純化至關(guān)重要。但目前市售塞來昔布膠囊中的雜質(zhì)含量并不顯著[16]。

4 藥理作用與臨床應(yīng)用

4.1 藥理作用[17-19]

塞來昔布對環(huán)氧合酶（COX）-2的選擇性因分析方法不同而改變。一項人體內(nèi)多種重組酶分析結(jié)果顯示，塞來昔布對COX-2的選擇性是COX-1的375倍。然而，另一項人體內(nèi)全血分析結(jié)果表明，塞來昔布對COX-2的選擇性是COX-1的30倍，而布洛芬為0.5倍，萘普生0.7倍，吲哚美辛1.9倍，美洛昔康18倍，尼舒利美19倍，雙氯高滅酸29倍，羅非昔布267倍。健康受試者服用塞來昔布治療推薦劑量（200mg或400mg/d）后，凝血氧烷B2水平（COX-1活性指標(biāo)）未見顯著抑制，而體外脂多糖調(diào)節(jié)的前列腺素（PG）E2生成（COX-2活性指標(biāo)）受到顯著抑制。塞來昔布對于COX-2的選擇性低于其他昔布類藥物，比如羅非昔布、伐地考昔、羅美昔布。

在動物炎癥實驗?zāi)Ｐ椭?，塞來昔布表現(xiàn)為具有消炎鎮(zhèn)痛活性，與其他非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs，如吲哚美辛、萘普生、吡羅昔康）活性相似。在動物模型中，超治療劑量的塞來昔布對消化道粘膜沒有損傷；受試者每天2次、每次100mg或200mg、連續(xù)7天服用塞來昔布，所造成的胃部/十二指腸的腐蝕/潰瘍顯著少于萘普生，與安慰劑相似。

由于根本性地抑制血小板中的COX-1，NSAIDs可能會抑制凝血氧烷A2的生成，并損傷血小板凝集，加強了出血傾向。然而，幾乎完全（95%）抑制血小板COX-1活性才會造成血小板凝集的抑制。超治療劑量服用塞來昔布（800mg/d和1200mg/d）也只會部分抑制血小板COX-1，因此不會影響血小板凝集。

對血小板凝集的深度抑制是低劑量阿司匹林心臟保護作用的基礎(chǔ)。與部分NSAIDs（如萘普生和布洛芬）不同，塞來昔布不會阻礙COX-1的活性位點，不會干擾低劑量阿司匹林的心臟保護作用。

非選擇性COX抑制引起的PGs抑制會造成預(yù)先患有高血壓的病人血壓上升，尤其是這些病人服用的藥物為ACE抑制劑和β-腎上腺素受體拮抗劑，因為這類抗高血壓藥部分作用機理為增加擴血管PGs的合成量。研究表明，與羅非昔布不同，塞來昔布不會引起治療中高血壓病人24h收縮壓的顯著增加，但是在少部分病人中會造成一定水平的血壓控制不平穩(wěn)。塞來昔布不會顯著降低環(huán)前列腺素的生成。一個19項實驗的薈萃分析顯示，服用羅非昔布會比服用安慰劑或NSAIDs顯著增加患高血壓的風(fēng)險，而塞來昔布造成的風(fēng)險較安慰劑或NSAIDs低，但不顯著。

COX-2在某些腎組織中持續(xù)表達，塞來昔布和NSAIDs都會抑制PGE2和6-氧化-PGF1α的分泌，并且都會對腎功能產(chǎn)生不良影響（如液體潴留和浮腫）。

4.2 臨床應(yīng)用

4.2.1 骨關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

數(shù)項6～13周、安慰劑對照的動態(tài)校驗實驗表明，200mg/d或400mg/d劑量的塞來昔布（相對安慰劑）對髖部和/或膝部骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀治療有顯著效果。2～12周髖部或膝部骨關(guān)節(jié)炎癥狀治療實驗中，口服標(biāo)準(zhǔn)劑量（200mg/d或400mg/d）通常與一日口服3次50mg雙氯芬酸，口服2次140mg雙氯芬酸-考來烯胺，口服2次400mg右布洛芬或口服2次500mg萘普生同樣有效。對于長達13或26周的髖部或膝部骨關(guān)節(jié)炎癥狀治療，服用200mg/d的塞來昔布與服用其他昔布類，即30mg/d的艾托考昔和100～400mg/d的羅美昔布同等有效。24周、200mg/d服用塞來昔布對膝部癥狀性比安慰劑顯著有效，而膳食補充氨基葡萄糖和硫酸軟骨素與安慰劑對比無顯著效果[17]。

在一系列6～24周隨機控制實驗中，200mg/d和400mg/d的塞來昔布與安慰劑對比[20]，對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者有顯著療效，但與萘普生[20]、雙氯芬酸[21,22]、美洛昔康[22]，萘丁美酮[22]療效無顯著區(qū)別。

4.2.3 強直性脊椎炎

6或12周服用200mg/d或400mg/d塞來昔布可相對安慰劑顯著緩解活動性強直性脊椎炎患者的疼痛，減輕功能性損害進一步發(fā)展，降低疾病活動性?？傮w而言，與非選擇性NSAIDs相比，塞來昔布對治療活動性強直性脊椎炎同等有效，例如400mg/d的塞來昔布與1000mg/d的萘普生療效無顯著區(qū)別[17]。

4.2.4 腫瘤

隨機塞來昔布預(yù)防腺瘤（APC）實驗分析了2035位高風(fēng)險結(jié)腸腺瘤息肉患者，患者每日服用200mg2次（低劑量）或每日400mg 2次（高劑量）或安慰劑，安慰劑組三年腺瘤風(fēng)險＞60%，風(fēng)險極高；低劑量塞來昔布組相對安慰劑組風(fēng)險為33%，高劑量組為45%，風(fēng)險顯著下降；塞來昔布還可以減小腺瘤體積、較少數(shù)量、降低患者負(fù)擔(dān)。第1年腺瘤風(fēng)險降低就十分顯著，至第3年降低程度仍然相似[23,24]。

4.3 副作用與耐受性

4.3.1 消化道副作用

在一項隨機、控制變量的療效實驗中，骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或強直性脊椎炎患者未見明顯副作用，胃消化道副作用發(fā)生率以及因消化道副作用引起的停藥與安慰劑、撲熱息痛和NSAIDs相似。一些長達12～13周、使用內(nèi)窺鏡的實驗表明，使用200mg/d或400mg/d塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而發(fā)生胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率顯著低于使用2400mg/d的布洛芬，或使用1000mg/d的萘普生。12周服用200mg/d或400mg/d的塞來昔布的骨關(guān)節(jié)炎患者潰瘍或上消化道綜合癥發(fā)生率也顯著低于100mg/d雙氯芬酸[22]。

4.3.2 心血管及腎臟副作用

APC實驗顯示，400mg/d和800mg/d的塞來昔布與安慰劑相比，呈劑量依賴性地增加了心血管風(fēng)險，即患非致命性心肌梗塞（MI）、中風(fēng)或心衰的風(fēng)險。然而，結(jié)直腸散發(fā)性腺瘤息肉（PreSAP）腺癌預(yù)防實驗卻未顯示400mg/d與安慰劑相比有顯著增加如上心血管風(fēng)險的效果。兩個塞來昔布用于治療關(guān)節(jié)炎主要病癥的實驗顯示，200mg/d，400mg/d或800mg/d的塞來昔布相比安慰劑或非選擇性NSAIDs（萘普生，布洛芬，雙氯芬酸，洛索洛芬或酮洛芬）不會增加心血管風(fēng)險。

北美一項長達12周的腎臟副作用混合分析顯示[25]，塞來昔布引起腎臟副作用的幾率高于安慰劑，但與NSAIDs無顯著區(qū)別。塞來昔布會引發(fā)腎臟副作用通常包括腺瘤、高血壓和高血壓的加劇，每個實驗組有0.2-0.3%的患者因腎臟副作用撤出實驗。

4.3.3 肝臟副作用

＜200～800mg/d的塞來昔布造成的肝膽副作用發(fā)生率與安慰劑和2400mg/d布洛芬無顯著區(qū)別，并且顯著高于1000mg/d的萘普生。200mg/d塞來昔布肝臟副作用發(fā)生率為0.02%，400mg/d塞來昔布為0.04%，雙氯芬酸為0.14%，布洛芬為0.08%，而安慰劑和萘普生的發(fā)生率為0[17]。

4.3.4 超敏性副作用

患者使用塞來昔布鮮見嚴(yán)重的皮膚副反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)[26]?；颊哂袑Π⑺酒チ趾?或其他NSAIDs有皮膚和/或呼吸性不耐受病史的，對塞來昔布僅有低水平的交叉非耐受性。針對骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的6個月的塞來昔布治療關(guān)節(jié)炎長期安全性研究（CLASS）800mg/d塞來昔布比一些NSAIDs（2400mg/d布洛芬或150mg/d雙氯芬酸）引起更少的消化道、肝臟、出血和腎臟副作用，但是皮疹、癢風(fēng)和因皮膚反應(yīng)撤出實驗的發(fā)生率顯著偏高[27]。

5 結(jié) 語

塞來昔布（1）是第一個選擇性COX-2抑制劑，十多年來它因潰瘍或上消化道綜合癥發(fā)生率低，而被較廣泛地用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及這些疾病引起的疼痛治療，其臨床需求和市場的潛力是巨大的。為此，本文歸納了有代表性的塞來昔布合成方法、晶形和雜質(zhì)，并對各合成方法的優(yōu)缺點作了分析與總結(jié)，顯然，這方面有待解決的問題尚存，例如，怎樣進一步控制和減少合成塞來昔布（1）主流方法中副產(chǎn)物——區(qū)域異構(gòu)體20的產(chǎn)生；對于不形成副產(chǎn)物20的其他方法又如何通過工藝改進等手段，達到降低成本，使之成為合成塞來昔布（1）的主流方法。此外，塞來昔布中一些主要雜質(zhì)的藥理學(xué)與毒理學(xué)性質(zhì)仍未見文獻的報道。這些都是深入研發(fā)該類藥品值得思考和解決的問題。

塞來昔布（1）的臨床安全和有效性已得到證實，但對其的臨床研究一直都在繼續(xù)，不同劑量、不同給藥方式和不同疾病組群等等因素的影響都還在評價中，塞來昔布一些新的藥理活性及其機制也在研究中。我們期待這些研究結(jié)果，以能夠更好地指導(dǎo)臨床用藥。

[1] Davies NM,McLachlan AJ,Day RO,et al.Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Celecoxib[J].Clin Pharmacokinet, 2000,38(3):225-242.

[2] Penning TD,Talley JJ,Bertenshaw SR,et al.Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2 Inhibitors:Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3- (trifluorome-thyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635,Celecoxib)[J].J Med Chem,1997,40(9):1347-1365.

[3] Reddy AR,Sampath A,Goverdhan G,et al.An Improved and Scalable Process for Celecoxib: A Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitor[J].Org Process Res Dev,2009,13(1):98-101.

[4] Reddy MVR,Bell S.C.Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles[R].Annals of Onconova Therapeutics,Inc, USA.O03024958,2003-03-27.

[5] Oh LM.Synthesis of celecoxib via 1,3-dipolar cycloaddition[J]. Tetrahedron Lett,2006,47(45):7943-7946.

[6] Beveridge RE,Fernando D,Gerstenberger BS.One-pot coppercatalyzed synthesis of N-functionalized pyrazoles from boronic acids[J].Tetrahedron Lett,2010,51(38):5005-5008.

[7] Gaulier SM,McKay R,Swain NA.A novel three-step synthesis of Celecoxib via palladium-catalyzed direct arylation[J].Tetrahedron Lett,2011,52(45):6000-6002.

[8] Ferro LJ,Miyake PJ.Polymorphic crystalline forms of celecoxib [R].Annals of Pharmacia Corporation,USA.WO0142222,2001-06-14.

[9] Vasu DR,Rekha KS,Vyas K,et al.Celecoxib,a COX-II inhibitor[R]. Acta Crystallogr C- Crys Str Commun.1999,C55,IUC9900161.

[10] Muppidi VK,Rangineni S,Duggirala NK,et al.Process for preparation of celecoxib crystalline form Annals,Dr[R].Reddy's Laboratories Ltd.,India; US2011213159,2011-09-01.

[11] Hageman MJ,He X,Kararli TT,et al.Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability[R].Annals,Pharmacia Corporation,USA .US2007202160,2007-08-30.

[12] Guenduez H,Bahar M,Goektepe M.A crystalline form of celecoxib[R].Annals,Fako Ilaclari A.S.,Turk.EP1167355,2002-01-02.

[13] Ndzie E.Celecoxib forms.Annals,Generics [UK] Limited,UK. WO03091221,2003-11-06.

[14] Srinivasu MK,Narayana CL,Rao DS,et al.A validated LC method for the quantitative determination of celecoxib in pharmaceutical dosage forms and purity evaluation in bulk drugs[J].J Pharmaceut Biomed,2000,22(6):949.

[15] Satyanarayana U,Rao DS,Kumar YR,et al.Isolation,synthesis and characterization of impurities in Celecoxib a cox-2 inhibitor[J].J Pharmaceut Biomed,2004,35(4):951.

[16] Rao RN,Meena S,Nagaraju A,et al.Liquid-Chromatographic Separation and Determination of Process-related Impurities,Including a Regio-Specific Isomer of Celecoxib on Reversed-Phase C18 Column Dynamically Coated with Hexamethyldisilazane[J]. Anal Sci,2006,22(9):1257-1260.

[17] McCormack PL.Celecoxib: a review of its use for symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis[J].Celecoxib Drugs,2011,71(18):2457-2489.

[18] McAdam BF,Catella-Lawson F,Mardini IA,et al.Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2[J].Proc Natl Acad Sci USA,1999,96(1):272-277.

[19] Leese PT,Hubbard RC,Karim A,et al.Effects of Celecoxib,a Novel Cyclooxygenase-2 Inhibitor,on Platelet Function in Healthy Adults: A Randomized,Controlled Trial[J].J Clin Pharmacol,2000, 40(2):124-132.

[20] Simon LS,Weaver AL,Graham DY,et al.Anti-inflammatory and Upper Gastrointestinal Effects of Celecoxib in Rheumatoid Arthritis-A Randomized Controlled Trial[J].JAMA,1999,282(20): 1921-1928.

[21] Emery P,Zeidler H,Kvien TK,et al.Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison[J].Lancet,1999,354(9196):2106-2111.

[22] Shi W,Wang YM,Li LS,et al.Safety and Efficacy of Oral Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Patients with Rheumatoid Arthritis[J].Clin Drug Invest,2004,24(2):89-101.

[23] Bertagnolli MM,Eagle CJ,Zauber AG,et al.Celecoxib for the Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas[J].N Engl J Med,2006, 355(9):873-884.

[24] Solomon SD,McMurray JJV,Pfeffer MA,et al.Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention[J].N Engl J Med,2005,352(11):1071-1080.

[25] Whelton A,Maurath CJ,Verburg KM,et al.Renal safety and tolerability of celecoxib,a novel cyclooxygenase-2 inhibitor[J].Am J Ther,2000,7(3):159-175.

[26] Ltd P.Celebrex(celecoxib): summary of product characteristics[M]. Published Online,2011.

[27] Silverstein FE,Faich G,Goldstein JL,et al.Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis-The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial[J].JAMA,2000,284(10):1247-1255.

Development in the Synthesis, Pharmacology, Clinical Applications of Celecoxib

YAO Shi-ning1, XU Chang2, ZHANG Qing-qing2, HUANG Hua1, YAO Qi-zheng2
(1 Market R&D Department, Eastwell International Trading Co., Ltd., Nanjiang 210002, China; 2 School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Synthesis methods of Celecoxib, a COX-2 inhibitor, were reviewed and their advantages and disadvantages were described. Common crystalline forms of Celecoxib and impurities were reviewed. Pharmacology, clinical applications and adverse effect events were discussed.

Celecoxib; COX-2 inhibitor; Synthesis; Crystalline forms; Impurities; Pharmacology; Clinical applications; Side effects; Review

R96

A

1671-8194（2013）28-0051-05

*通訊作者