溫慧軍,楊金鎖,張建軍,張改霞
腦血管疾病已上升為我國疾病死因的第1 位,其致殘率及死亡率均很高,70% ~80%的腦梗死患者由動脈粥樣硬化及動脈狹窄引起。頸動脈粥樣硬化及在此基礎(chǔ)上形成的頸動脈狹窄為導(dǎo)致缺血性腦血管疾病的主要原因之一[1]。新近研究認為,內(nèi)皮細胞功能異常、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化明顯相關(guān),有效地減低血管炎癥因子對頸動脈粥樣硬化及頸動脈狹窄的預(yù)防乃至腦梗死的預(yù)防起到積極作用。本研究探討葉酸、普伐他汀單獨應(yīng)用及聯(lián)用時對頸動脈狹窄患者血管炎癥因子〔C 反應(yīng)蛋白(CRP) 、纖維蛋白原(FIB) 〕水平的影響。
1.1 一般資料 選擇寶雞市中心醫(yī)院2011 年7 月—2012 年5月頸動脈狹窄患者154 例,均經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA) 檢查證實為單側(cè)或雙側(cè)頸動脈狹窄。排除標準: 已進行溶栓治療、腦出血、腦栓塞、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)或全身感染、嚴重心肝腎疾病、自身免疫性疾病、手術(shù)外傷、周圍血管閉塞性疾病、精神病、意識障礙,有癲癇、癡呆病史,半年內(nèi)服用過其他降脂藥物,服用過雌激素、卡馬西平、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑而影響測定結(jié)果者。將其隨機分為3 組,其中葉酸組48 例,男26 例,女22 例; 年齡47.6 ~78.2 歲,平均(63.5 ±10.6)歲。普伐他汀組54 例,男26 例,女28 例; 年齡46.9 ~77.2歲,平均(64.5 ±11.9) 歲。葉酸+普伐他汀組52 例,男28例,女24 例; 年齡50.2 ~78.1 歲,平均(65.6 ±12.5) 歲,3 組間性別、年齡及一般狀況具有可比性。
1.2 治療方法 3 組患者除給予頸動脈粥樣硬化的常規(guī)處理外,葉酸組給予口服(晚餐后半小時) 葉酸(上海信誼黃河制藥公司,國藥準字H31020147) 5mg,1 次/d; 普伐他汀組給予口服(晚餐后半小時) 普伐他汀(華北制藥股份有限公司,國藥準字H20050736) 10mg,1 次/d; 葉酸+普伐他汀組給予葉酸和普伐他汀同時口服,服藥劑量、次數(shù)及時間同前。持續(xù)治療8 周后復(fù)查血清CRP、FIB,觀察治療期間3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。
1.3 指標觀察
1.3.1 標本的采集 所有頸動脈狹窄患者晨起空腹抽取肘正中靜脈血5ml,其中2ml 血液加肝素抗凝,混勻,立即低溫離心后,取血漿置-20℃冰箱待測。另外3ml 血液不加抗凝劑于另一試管中,分離血清后置-20℃冰箱待測。
1.3.2 血漿CRP、FIB 的測定 采用CLAUSS 凝固法自動檢測FIB 濃度; CRP 測定采用膠乳增強免疫透射比濁法,操作過程嚴格按照說明書進行。
1.3.3 全腦血管造影檢查 均經(jīng)股動脈插管選擇性全腦血管造影檢查,血管狹窄程度采用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗(NASCET) 方法進行評估[2]。狹窄程度分為輕度狹窄(狹窄率<50%) 、中度狹窄 (狹窄率為50% ~69%) 、重度狹窄(狹窄率為70% ~99%) 及閉塞4 級。
1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0 統(tǒng)計軟件進行處理,計量資料以(±s) 表示,多組間比較采用方差分析及q 檢驗,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 3 組患者治療前后血清FIB、CRP 水平的比較 治療前3組患者血清FIB、CRP 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05) 。治療后,3 組血清FIB、CRP 水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05) ; 葉酸組與葉酸+普伐他汀組、普伐他汀組與葉酸+普伐他汀組上述指標比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05) ; 葉酸組與普伐他汀組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1) 。
2.2 不良反應(yīng) 治療期間3 組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
表1 3 組患者治療前后血清FIB、CRP 水平的比較(±s)Table 1 Comparison of serum FIB,CRP levels in the thress groups before and after treatment
表1 3 組患者治療前后血清FIB、CRP 水平的比較(±s)Table 1 Comparison of serum FIB,CRP levels in the thress groups before and after treatment
組別 例數(shù) CRP(mg/L)治療前治療后葉酸組治療后FIB(g/L)治療前48 17.78±1.23 7.02±1.14 9.36±0.65 3.85±0.59普伐他汀組 54 17.25±1.32 7.86±1.26 8.99±0.72 4.06±0.67葉酸+普伐他汀組52 18.08±1.06 3.65±1.03 9.27±0.54 2.04±0.32
臨床及基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示,頸動脈狹窄通常位于頸動脈分叉處,此處的剪切力易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害,隨后導(dǎo)致炎癥細胞聚集、遷移和平滑肌細胞增生,同時釋放各種細胞因子和趨化因子,最終導(dǎo)致頸動脈斑塊和狹窄,頸動脈斑塊是由伴有炎細胞浸潤的脂質(zhì)核心和纖維帽組成[2-3]。炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化病變及動脈狹窄的形成及進展過程中,起著十分重要的作用[4]。CRP 是機體在炎癥或組織損傷時由肝臟合成的一種急性時相蛋白,是動脈粥樣硬化病理過程中的炎癥標志物,它可能還是一個促動脈粥樣硬化的直接因子[5-6]。有研究報道,頸動脈狹窄患者中CRP 水平與快速進展的頸動脈粥樣硬化形態(tài)特征相關(guān)[7],CRP 還可以抑制纖維蛋白溶解,從而促使血栓形成[8],并可促進血管平滑肌細胞功能障礙,從而誘發(fā)FIB 產(chǎn)生。FIB 參與體內(nèi)的免疫活動和炎性反應(yīng),是反映血漿高凝狀態(tài)的敏感指標,與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系,是常見的炎性反應(yīng)標志物[9]。高水平的FIB 可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)間的失衡,使血液黏滯度增加。因此,降低與動脈粥樣硬化有關(guān)的炎癥因子水平可有效地降低動脈狹窄乃至腦卒中事件的發(fā)生。
普伐他汀是第三代他汀類調(diào)脂藥,近年來的研究報道證實,他汀類藥物能通過多種途徑防治動脈粥樣硬化的形成,這與其非調(diào)脂作用密切相關(guān)[10]。大量基礎(chǔ)研究結(jié)果表明,普伐他汀能夠作用于多種炎性細胞和免疫調(diào)節(jié)細胞,抑制炎性細胞因子、改善血管內(nèi)皮功能[11-12]。葉酸是一種水溶性維生素,是體內(nèi)重要生化反應(yīng)中一碳單位的運載體,可以通過蛋氨酸代謝影響神經(jīng)遞質(zhì)以及血紅蛋白的合成。目前大多數(shù)的研究認為: 葉酸通過參與蛋氨酸代謝來降低血漿同型半胱氨酸的水平,從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[13-14]。然而,近年研究發(fā)現(xiàn),葉酸的抗動脈粥樣硬化作用可能還有其他的機制,但尚未明了。本研究結(jié)果顯示,治療后普伐他汀組FIB、CRP 的水平與治療前比較無顯著性差異,表明普伐他汀對血漿炎癥因子的抑制作用效果明顯。治療后葉酸組FIB、CRP 的水平與治療前比較,有顯著性差異,表明葉酸對血漿炎癥因子具有降低作用,這可能與其阻斷血管炎癥過程中的級聯(lián)反應(yīng),保護血管內(nèi)皮功能,抑制血管炎癥因子釋放有關(guān)。
本研究結(jié)果進一步顯示,普伐他汀+葉酸組患者8 周內(nèi)FIB、CRP 水平較治療前,顯著下降; 其與普伐他汀組及葉酸組比較,有顯著性差異; 但葉酸組與普伐他汀組治療后組間比較,無顯著差異。提示普伐他汀和葉酸聯(lián)合應(yīng)用對降低血清FIB、CRP 水平優(yōu)于單一使用普伐他汀或葉酸,可以認為普伐他汀與葉酸聯(lián)用對降低血清FIB、CRP 水平具有協(xié)同作用。葉酸可降低血炎癥因子水平,表明葉酸可能具有與普伐他汀相似的抗感染作用。二者對頸動脈粥樣硬化及頸動脈狹窄的二級預(yù)防具有積極作用,值得臨床醫(yī)師高度關(guān)注。由于本研究觀察時間較短,納入研究病例數(shù)量較小,確切結(jié)論尚需多中心、大樣本、隨機對照研究進一步明確。
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