視黃醇結合蛋白-4 與初診2 型糖尿病患者血脂異常的相關性

倪娟 馬向華 沈捷

糖代謝與脂代謝相互影響，2 型糖尿病(T2DM)患者常合并有高三酰甘油(TG)血癥或高總膽固醇血癥。當體內血中的游離脂肪酸(FFA)濃度升高或者細胞內脂肪含量升高，超過了機體脂肪組織的儲備能力或對FFA 的轉化能力，過多的FFA 就會以TG 的形式在脂肪組織、肌肉、肝臟等胰島素靶組織中過度沉積，造成胰島素抵抗［1］;甚至在胰島中直接沉積并直接影響胰島功能［2］，從而使得機體糖調節(jié)能力下降。T2DM 患者存在胰島素抵抗，使得組織對FFA 的氧化能力下降，導致血脂的異常。視黃醇結合蛋白-4(RBP-4)是一種近年來研究較熱門的脂肪因子，基礎研究及臨床研究發(fā)現(xiàn)其與胰島素抵抗和T2DM 的發(fā)生密切相關。本文通過分析131 例新診斷的T2DM 患者的臨床資料，探討初發(fā)T2DM 合并血脂異常的代謝特點以及與RBP-4 的關系，為臨床工作提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科2010 年1 月至2012 年3 月新診斷T2DM 住院病人131 例，根據(jù)是否合并高脂血癥分為T2DM 伴有高脂血癥組(A 組)73 例，其中男53 例，女20 例，平均年齡(42.29 ±6.68)歲，T2DM 不伴高脂血癥組(B 組)58 例，其中男42 例，女16 例，平均年齡(53.44 ±7.99)歲?；颊吣挲g≥40 歲，病程≤1 年，入組前未使用任何降糖、降脂藥物治療，并排除:(1)病程＞1 年或已經(jīng)藥物治療;(2)合并有急、慢性感染或近期遭遇重大應激;(3)患有嚴重心、肺、肝、腎疾病或癌癥患者。T2DM 采用1999 年WHO 診斷標準，空腹血糖(FBG)≥7.1 mmol/L和(或)口服75 g 葡萄糖粉后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。高脂血癥診斷采用《2007 年中國成人血脂異常防治指南》建議參考值:以總膽固醇(TC)≥5.72 mmol/L 和(或)TG ≥1.7 mmol/L 為高脂血癥［3］。

1.2 研究方法 測量患者的血壓、身高、體質量，患者空腹＞8 h 后于清晨由專業(yè)護士抽取外周血(肘靜脈血)，統(tǒng)一采用日本Olympus AU5400 全生化自動分析儀測定FBG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝腎功能及RBP-4 等生化指標，確保各數(shù)據(jù)準確性。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(ˉx ±s)表示，2 組間比較采用t 檢驗、定性資料采用卡方檢驗，指標間關系的判定采用偏相關分析，單變量分析結果P≤0.10 的變量可以進入logistic 回歸分析。以P ＜0.05 為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般資料比較 2 組患者在性別比例上無明顯差異，2 組資料均衡可比。初診T2DM 合并高脂血癥組患者年齡明顯低于非合并組(P ＜0.05);RBP-4 明顯高于非合并組(P ＜0.01)。而體質量指數(shù)(BMI)、FBG、HbA1c、LDL-C、肌酐(Cr)和尿酸(UA)等在2 組間無統(tǒng)計學差異。見表1。

2.2 偏相關分析 以年齡為控制變量，將各指標進行偏相關分析，發(fā)現(xiàn)RBP-4 與HbA1c、UA、Cr、LDL 顯著相關(P ＜0.01 或P ＜0.05)，其中RBP-4 與HbA1c 負相關。見表2。

表12 組患者一般資料比較(±s)

表12 組患者一般資料比較(±s)

注:與B 組比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項目A 組(n=73)B 組(n=58)性別(男/女)53/2042/16年齡(歲)42.29 ±6.68*53.44 ±7.99 BMI25.30 ±2.9324.06 ±3.13 FBG(mmol/L)7.30 ±1.487.70 ±1.46 HbA1c(%)9.99 ±2.6410.88 ±2.31 LDL-C(mmol/L)3.54 ±0.982.7 ±0.52 Cr(μmol/L)69.96 ±14.2968.59 ±15.09 UA(μmol/L)305.63 ±75.04*292.98 ±66.38 RBP-4(mg/L)58.59 ±22.10＊＊44.89 ±16.18

表2 偏相關分析各指標之間的相關關系

2.3 初診T2DM 合并高脂血癥的危險因素 以是否合并高脂血癥為應變量，以BMI、Cr、UA、FBG、RBP-4為協(xié)變量采用逐步回歸法分析，結果提示RBP-4(OR=1.045，P=0.006)是初診T2DM 合并高脂血癥的獨立危險因素。見表3。

表3 logistic 回歸分析初診T2DM 合并高脂血癥的危險因素

3 討論

T2DM 與高脂血癥都是代謝綜合征的組成成分，兩者的發(fā)生都與胰島素抵抗密切相關，有學者提出“糖脂病”的概念。糖代謝與脂代謝相互影響，其中脂代謝通過抑制葡萄糖氧化、轉運、糖原合成等途徑進一步使血糖水平升高，而糖代謝水平與TG、一氧化氮水平呈正相關，代謝綜合征是糖尿病的危險因素［4］。對于新診斷的T2DM 患者血脂代謝異常的原因，有研究提示其與炎癥、氧化應激、動脈血管硬度密切有關［5］。本實驗結合臨床情況按照有無合并高脂血癥將新診斷T2DM 患者分為2 組，從統(tǒng)計結果可以看出合并高脂血癥組患者RBP-4 明顯高于未合并組。高尿酸血癥雖不屬代謝綜合征組分，但大量研究表明其與胰島素抵抗密切相關，而后者為代謝綜合征的發(fā)病基礎。有研究表明高尿酸血癥可以提高T2DM 的患病風險［6-8］，在一項高葡萄糖胰島素釋放鉗夾試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)血尿酸濃度與總胰島素分泌量正相關［9］。國外有研究表明在代謝綜合征及T2DM 患者中，血UA 水平是升高的，且血UA 水平與TG 及TC 水平正相關［10］。本試驗結果提示初診T2DM 合并高脂血癥者較未合并高脂血癥患者存在高UA 血癥相伴發(fā)生的風險。

RBP-4(最初被稱為RBP)，主要為維生素A 的轉運蛋白，由肝臟合成，在循環(huán)中以視黃醇-RBP 復合體的形式存在及運送視黃醇到組織中。隨后，RBP-4 也被發(fā)現(xiàn)可以由肝外組織合成，包括胰島素敏感組織——骨骼肌和白色脂肪組織。胰島素增敏劑和至少8 周的游泳運動可以影響RBP-4 的測定結果，但此研究已排除了使用相關藥物的情況，又采用統(tǒng)一的儀器與測定方法，從而保證數(shù)據(jù)結果的準確性。研究者發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗的老鼠模型中，脂肪細胞分泌的RBP-4 濃度上升，此發(fā)現(xiàn)提示RBP-4 在T2DM 發(fā)生機制中可能存在潛在作用［11］。繼此研究之后，有多項研究針對RBP-4 濃度與T2DM 的發(fā)病機制關系，但結果不盡相同。Chavez 等［12］研究發(fā)現(xiàn)RBP-4 濃度在肥胖導致的T2DM 患者呈升高趨勢。在一項平均年齡為50 歲婦女的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)血RBP-4 濃度與胰島素抵抗相關［13］。與之相反，Erikstrup 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖組比較，肥胖者RBP-4 濃度下降，同時發(fā)現(xiàn)將T2DM 組與正常糖耐量組對照，發(fā)現(xiàn)其RBP-4 亦是下降的。Park 等［15］將前人研究結果進行meta 分析后發(fā)現(xiàn)，RBP-4 水平與T2DM 指標(FBG、HbA1c)無關，但是RBP-4 的水平與TG、TC 水平呈正相關，與本實驗研究結果相同。至于與大多數(shù)研究結果不同的RBP-4與HbA1c 呈負相關關系，HbA1c 代表了患者3 月內平均血糖水平，不能反映患者胰島素抵抗水平，本實驗入組患者病程均＜1 年，糖尿病處于初期階段，胰島素抵抗程度輕，血糖升高不明顯，而RBP-4 不僅與機體血糖相關，也與機體血脂水平相關，故此結果可以提示在初診的T2DM 患者RBP-4 受TG、TC 影響更多。

RBP-4 是近年來研究較多一種脂肪因子，研究發(fā)現(xiàn)RBP-4 升高與糖、脂代謝異常如T2DM 及肥胖等密切相關。對原始脂肪細胞進行RBP-4 及其抗體干預后發(fā)現(xiàn)，RBP-4 可以阻止胰島素刺激的胰島素受體底物-1(IRS-1)第307 位的絲氨酸磷酸化，相對應的增加IRS-1 的酪氨酸磷酸化的半數(shù)有效濃度，阻止細胞外信號調節(jié)激酶1/2(ERK1/2)磷酸化，干預胰島素受體通路，參與胰島素抵抗。此外RBP-4 可能直接誘導磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)的基因表達，增加肝糖輸出，限制肌肉的糖攝取，使機體產生胰島素抵抗［16］。有研究發(fā)現(xiàn)血RBP-4 的升高與脂肪細胞中葡萄糖轉運體-4(GLU-4)的基因表達水平呈負相關［17］。本研究發(fā)現(xiàn)合并高脂血癥組血清RBP-4 顯著高于不合并組，在校正年齡、性別、BMI 后合并組的RBP-4 仍顯著高于不合并組。進一步通過logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)RBP-4 是初發(fā)T2DM 合并高脂血癥的獨立危險因素，同時RBP-4 與HbA1c、UA、Cr 顯著相關(P ＜0.05)。因此，RBP-4 可作為糖尿病合并高脂血癥的預測因子，具有重要的臨床價值。

綜上所述，初診T2DM 合并高脂血癥者較未合并高脂血癥患者存在高尿酸血癥相伴發(fā)生的風險;RBP-4 在預測初發(fā)T2DM 合并高脂血癥風險方面有重要臨床價值。

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