張云清，張玉，呼彩蓮，胡芳芳

(1.延安大學附屬醫(yī)院病理科，陜西延安716000 2.延安市人民醫(yī)院病理科，陜西延安716000 3.延安大學附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安716000)

肺結核合并腺癌一例并文獻復習

張云清1，張玉2，呼彩蓮3，胡芳芳3

(1.延安大學附屬醫(yī)院病理科，陜西延安716000 2.延安市人民醫(yī)院病理科，陜西延安716000 3.延安大學附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安716000)

肺結核；肺癌；病因；病理學

肺癌是一種起源于支氣管黏膜上皮及腺體的惡性腫瘤，對人類健康危害嚴重，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2003年資料公布，肺癌無論發(fā)病率(120萬/年)或死亡率(110萬/年)均居全球首位，我國肺癌已超過癌癥死因的20%，且發(fā)病率及死亡率均持續(xù)增長[1]。而肺結核病患者的發(fā)病率也在逐年增長，死亡率占結核病的80%~90%。據(jù)左美蓉等[2]報道，肺結核與肺癌并存率為0.2%~2.7%，到60歲以上患者，隨著機體的的老化，免疫功能下降，發(fā)病率增為10%~15%，并隨年齡增加而逐年遞增。近年來關于肺結核合并肺癌病例報道漸多，女性多見。本例患者為男性，伴結核球鈣化，僅因胸部輕微疼痛就診，術后病理診斷為“右肺上葉”肺結核球伴疤痕癌形成(肺腺癌部分未分化癌)，病例較少見，本文探討兩者之間相互關系及病理特點，以便早期發(fā)現(xiàn)疾病及進行相關治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料患者，男性，55歲，以“發(fā)現(xiàn)右肺結節(jié)3 d”為主訴于2012年8月份入院，患者3 d前因右上腹近肋弓處輕微疼痛，不顯著，外院胸部CT示：右肺上葉胸膜下結節(jié)灶，邊緣毛刺，胸膜凹陷，不能排除惡性病變?；颊呓諄頍o咳嗽、咳血，無胸悶、胸痛，無氣短、無乏力盜汗，飲食可，大小便正常，體重無明顯減輕。有胃潰瘍病史3年，長期口服藥物治療，否認肝炎、結核等急慢性傳染病史，個人吸煙史20余年，約20支/d。體溫36.8℃，呼吸24次/min，發(fā)育正常，精神好，全身淺表淋巴結未觸及腫大。腹部無壓痛及反跳痛。?？魄闆r：雙側(cè)胸廓對稱，胸壁無壓痛，雙肺無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。胸部CT示：右肺上葉結節(jié)灶，直徑約1.7 cm×1.5 cm，邊緣毛刺，胸膜有牽拉征，多考慮肺癌。實驗室檢查：結核抗體IgG陰性。血沉5 mm/h。患者無結核病史，無結核中毒癥狀，行結核實驗室相關檢查，均為陰性。胸部CT、腹部B超等各項影像學檢查均未見臟器及淋巴結轉(zhuǎn)移。故在全麻下行右肺上葉切除術，開胸后見無明顯胸腔積液，結節(jié)位于上葉前后段之間，肺臟邊緣，胸膜牽拉凹陷，腫塊質(zhì)硬，大小1.5~2.0 cm，與周圍界清，標本切除后送病理檢查。

1.2 方法手術標本送檢后經(jīng)10%福爾馬林液固定，取材后常規(guī)脫水、浸蠟、石蠟包埋、4μm薄層切片，HE染色制片。免疫組化染色方法采用SP法進行操作，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)、天門冬氨酸酶(NapsinA)、細胞角蛋白7(CK7)、細胞角蛋白20 (CK20)、波形蛋白(Vimentin)、上皮膜抗原(EMA)、S-100(是一種酸性鈣結合蛋白及增殖細胞核抗原)均為福建邁新公司產(chǎn)品，操作步驟及各種抗體工作濃度參考試劑盒說明書使用。

2 結果

2.1 病理大體標本所見右上肺肺膜表面較光滑，局部與粘連少許胸膜，肺組織剖開后，其內(nèi)見一灰褐色結節(jié)，體積2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰褐色、灰白色，質(zhì)中，略硬，中央局部見有壞死狀，邊界較清，周圍肺組織切面暗紅色，質(zhì)軟，肺門部未見腫大淋巴結。

2.2 顯微鏡所見鏡下結節(jié)中央為干酪樣壞死灶，局部鈣鹽沉著，散在少量殘存的多核巨細胞肉芽腫反應，周邊見疤痕組織增生玻變，鄰近肺組織小支氣管擴張，管壁增厚玻變，支氣管黏膜上皮部分脫落，被鱗狀上皮取代，瘢痕處肺組織中小血管管壁增厚，肺間質(zhì)纖維化玻變；在結節(jié)周瘢痕及肺組織中，可見少數(shù)區(qū)域有異形的腫瘤細胞呈腺管樣排列(見圖1、圖2)，腫瘤細胞形態(tài)不一，大小不均，畸形明顯，細胞核深染，形態(tài)怪異，染色質(zhì)粗糙，核仁明顯。部分腫瘤細胞漿內(nèi)可見分泌空泡，部分細胞體積大，細胞胞漿透亮，細胞大小較一致，但核漿比例失調(diào)，核居中或偏位，雙核或多核，可見病理性核分裂像。部分區(qū)域腫瘤細胞呈實性或巢團狀排列，腺管樣結構消失，但個別巨型腫瘤細胞胞漿內(nèi)有單細胞腺腔形成(見圖3)，可見腫瘤細胞壞死。周圍肺組織炎性反應及肉芽組織形成，近肺膜處纖維組織增生與肺膜粘連，未見腫瘤細胞，支氣管切緣未見癌細胞，肺門處未檢見腫大淋巴結，瘤內(nèi)及瘤周脈管內(nèi)未見癌栓。

2.3 免疫組化瘤細胞TTF-1(+)、NapsinA(+) (見圖4)、CK7(+)、CK20(-)、Vimentin(+)、EMA(+)、S-100部分細胞(+)、Ki-67約70%。

圖1 在肺結核球周圍疤痕組織內(nèi)腺癌

圖2 腺癌細胞排列呈雜亂的腺管狀結構

圖3 癌細胞異形明顯,可見單細胞腺腔形成

圖4 免疫組化:瘤細胞胞漿內(nèi)NapsinA強陽性

2.4 病理診斷“右肺上葉”肺結核球伴疤痕癌形成(肺腺癌部分未分化癌)。

2.5 臨床診斷及肺癌TNM分期右肺上葉腺癌（T1N0M0）。

3 討論

3.1 病例分析該患者，男性，有吸煙史20余年，因早期患有肺結核無臨床癥狀，病灶機化，形成結核球，在疤痕周圍發(fā)展發(fā)生惡變?；颊咝夭緾T示：右肺上葉結節(jié)灶，大小約1.7 cm×1.5 cm，邊緣毛刺，胸膜有牽拉征，多考慮肺癌，而無相關結核或肺癌實驗室陽性指標。臨床上考慮為周圍型肺癌，不排除肺結核球，因為兩種疾病在影像學檢查、早期臨床表現(xiàn)、中位發(fā)病年齡極其相似，早期臨床不易發(fā)現(xiàn)及鑒別，只是在體檢或輕微胸痛或咳嗽等癥狀時發(fā)現(xiàn)。本例患者因發(fā)現(xiàn)早期，無消瘦等惡病質(zhì)表現(xiàn)，病灶局限，無淋巴結轉(zhuǎn)移，無脈管內(nèi)癌栓形成，與胸膜粘連處無癌組織。術后一般情況好。

3.2 結核與癌癥的關系它們之間是相互拮抗，還是肺結核對癌癥有促進作用，到目前仍然無明確的結論。Virchov認為，在肺結核病灶中，由于長期在炎癥刺激下纖維組織反復增生及疤痕疤痕形成，故周邊的上皮細胞易惡變[5]；而在Auerback等復習的82例疤痕癌中，72%是腺癌，18%是鱗狀細胞癌，其余是大細胞未分化癌，無小細胞癌[3]；在其他研究中，肺癌在周邊性疤痕及蜂窩肺組織中占有比例很高，附近的氣道內(nèi)可見細支氣管和肺泡上皮非典型增生[4]；也有人認為疤痕組織是腫瘤自身產(chǎn)生的癌性促纖維組織反應。綜上所述，肺結核引起的癌癥發(fā)病因素，是在疤痕組織長期刺激下所形成。那么其他能引起肺組織纖維化及疤痕的疾病是否會引起癌變？Cicenas等[5]研究認為，肺結核及COPD、石棉肺導致的纖維化及疤痕等慢性肺部疾病都會是引起肺癌的病因，流行病學資料已表明其發(fā)生的風險，所以說，引起疤痕的肺結核是肺癌的危險因素，并且病史越長，越易導致惡變。

3.3 病理特點從病理學角度觀察，結核在炎性滲出、增生及干酪樣壞死過程中常常是破壞與修復同時進行，結核球多由空洞阻塞性愈合、病灶吸收及外圍纖維組織膜形成包裹，約80%的周圍有衛(wèi)星病灶。長期病變反復發(fā)作，壞死與纖維化交錯進行，細小支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞及化生的上皮細胞在炎性刺激下脫落，增生及化生；而間質(zhì)在壞死修復過程中肉芽組織形成，纖維組織增生硬化及結核結節(jié)形成，甚至鈣化，病灶內(nèi)部血管及淋巴管增生雜亂，引起局部血液、淋巴液供應及輸出受限，疤痕組織增生牽拉、擠壓病灶內(nèi)外肺組織，引起細小支氣管阻塞不暢，壞死物及分泌物不易排出，清除能力受限，有害物質(zhì)長期積壓，造成病變部位缺血、缺氧，而結核及肺癌均可導致免疫功能低下，機體對腫瘤細胞免疫監(jiān)視功能減弱；上皮細胞經(jīng)過長期刺激后增生、化生，并逐漸增殖異常，抑癌基因減弱，消失。由于致癌因素持續(xù)存在，上皮細胞最終癌變，發(fā)生腺癌或鱗癌等。另外還有鈣化淋巴結、陳舊性空洞及其支氣管、肺泡上皮細胞增生、抗癆藥物化療等也是致病因素。有學者認為，結核病灶可以阻止癌灶早期淋巴結轉(zhuǎn)移；但也有學者發(fā)表不同意見，在對429例肺癌進行病理學研究中，其中38例疤痕癌中僅有1例是結核鈣化灶，而對1 000例結核陳舊性原發(fā)灶病檢結果，則未見一例早期癌[6]。所以，對兩者之間的因果關系值得進一步探討?？傊伟┑陌l(fā)生是在多種內(nèi)在及外在致癌因素長期刺激影響下，機體免疫功能下降等綜合、復雜病理結果所致。

3.4 肺癌病理類型(1)鱗形細胞癌：最為常見，約占50%，變異型(如乳頭狀、透明細胞型、小細胞型、基底細胞型樣)，患病年齡大多在50~54歲之間，多為男性，起始于較大的支氣管，常為中央型肺癌。鱗癌三大特點是癌細胞內(nèi)角化、角化珠形成及細胞間橋。低分化者細胞較小，或梭形，異性較大。分化好者轉(zhuǎn)移較慢，對放射和化學療法較敏感。首先經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移至肺門淋巴結，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚。(2)腺癌：起源于支氣管黏膜上皮、黏膜下腺體及肺泡上皮細胞，女性多見，但絕對而言男性居多，為周圍型肺癌?？煞譃椋孩僦夤芟侔?，組織形態(tài)可為腺泡型、乳頭型、實體型、印戒細胞型或黏液型等。癌細胞內(nèi)有黏液空泡或形成腺管狀結構。早期癥狀不明顯，往往在體檢檢查時發(fā)現(xiàn)。為圓形或橢圓形腫塊，生長較慢，大多血行轉(zhuǎn)移。②細支氣管肺泡細胞癌(黏液型、非黏液型、混合型)：常伴有慢性間質(zhì)性肺炎和疤痕，部位在肺葉周邊部或胸膜下，分化程度不等，生長較慢。癌細胞沿細支氣管肺泡管和肺泡腔生長，而不侵犯肺泡壁或間隔，但可經(jīng)支氣管播散到其他肺葉或侵犯胸膜。疤痕癌預后差。③變異型腺癌(高分化胎兒型腺癌、黏液腺癌、黏液性囊腺癌印戒細胞腺癌、透明細胞腺癌)。(3)腺鱗癌：同一腫瘤內(nèi)含有角化珠及腺樣結構等鱗癌、腺癌成分，比例大致相等，常伴有疤痕形成，與腺癌關系更密切。(4)未分化性大細胞癌：癌細胞體積較大，無鱗癌或腺癌成分，但可能是分化極低的鱗癌或腺癌。其中少見的類型有巨細胞癌、淋巴上皮樣癌、梭形細胞癌及假血管肉瘤樣癌等[7]。惡性度高，淋巴和血行轉(zhuǎn)移早，對放射和化學療法較敏感，在各型肺癌中預后最差。(5)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(類癌)，是指含DCG神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒細胞的腫瘤，常生長于主支氣管，瘤細胞大小較一致，立方形或多角形，排列成巢團狀或器官樣結構，并含有血管之細纖維條索分隔。根據(jù)結構分為典型、不典型、低分化類癌及小細胞癌。(6)其他還有伴有多形性、肉瘤樣癌(如癌肉瘤、肺母細胞瘤等)、透明細胞癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊性癌等病理分型。

3.5 免疫組化TTF-1在胎兒肺組織及成人Ⅱ型肺泡上皮中存在，Ⅰ型肺泡上皮不表達，用于診斷肺原發(fā)性腺癌、小細胞癌及與轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別；NapsinA是原發(fā)性腺癌特異性抗體，鱗癌不表達，分化越低表達越少[8]；CK7(+)是肺癌呈腺管分化的證據(jù)；另外如低分子角蛋白、EMA及Vimentin在腺癌中均可陽性表達；鱗癌常常在高、中角蛋白中表達；神經(jīng)內(nèi)分泌癌則顯示NSE、CD56、Sy-n及S-100等；P53高表達顯示肺癌與吸煙的關系密切。K-ras出現(xiàn)在細支氣管肺泡上皮不典型增生中。

肺結核合并肺腺癌的早期臨床表現(xiàn)往往很不典型，沒有特異性，臨床易漏診，有時只有咳嗽咳痰、胸悶氣短、胸腔積液等癥狀。本例患者僅僅為胸腹部的輕微不適就診，可見早期診斷對患者愈后是至關重要的，特別是那些肺間質(zhì)纖維化或疤痕等患者，要密切觀察病情。當長期吸煙患者出現(xiàn)長期刺激性咳嗽、持續(xù)性胸痛、呼吸困難及血性胸水，結核病灶外發(fā)生新病灶，影像學檢查結核病灶邊緣毛糙，與胸膜粘連，或雙肺彌漫多發(fā)結節(jié)陰影等表現(xiàn)時要高度重視。每年定期體檢是有必要的，發(fā)現(xiàn)病情后，及時行CT引導下經(jīng)皮肺穿，結合痰涂片及胸水細胞學檢查，早期診斷治療，延長和治愈患者生命。

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1003—6350（2013）16—2425—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.16.0999

2013-03-06)

張云清。E-mail：zhangyq2881123@163.com