許 懿，賈 暖，董玉波，孫成春（濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250031）

支架內(nèi)血栓形成是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。在金屬裸支架（bare-metal stents, BMS）時(shí)代，其發(fā)生率為1.2%[1]。藥物洗脫支架（drug-eluting stents, DES）雖沒有增加支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率[2]，但其可輕度增加晚期（6個(gè)月后）血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]，且后果嚴(yán)重，死亡率達(dá)15% ～ 45%，心肌梗死率達(dá)60% ～ 70%[4-5]。支架內(nèi)血栓形成的因素是多方面的，包括患者的臨床因素（如腎功能衰竭、糖尿病、高齡）[6]、支架釋放技術(shù)（如支架內(nèi)再狹窄、支架膨脹不全）[7]和藥物的不合理使用（如過早停止雙聯(lián)抗血小板治療）[8]等。本文主要介紹1例由于藥物不合理使用及不健康的生活方式導(dǎo)致的DES極晚期血栓形成病例，總結(jié)對(duì)PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)經(jīng)驗(yàn)，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況及診療經(jīng)過

患者，男性，40歲，身高180 cm，體重80 kg。既往無高血壓病、糖尿病病史。吸煙史20余年，40支/天，近2年吸煙10余支/天；無飲酒史；無藥物依賴。因發(fā)作性胸痛3年，加重6 h入院。患者2年前無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)壓榨性疼痛，伴胸悶、憋氣及大汗淋漓，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“急性下壁心肌梗死”，行PCI術(shù)，植入兩枚藥物支架。出院后患者間斷口服氯吡格雷及阿司匹林抗血小板治療，氯吡格雷服用6個(gè)月，以及阿司匹林服用18個(gè)月時(shí)，患者自行停藥。6 h前，患者無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)燒灼樣疼痛，伴頸部、后背部疼痛，持續(xù)10 min左右，含服速效救心丸后未完全緩解，急來我院就診并收入院。

入院查體：T 36.5 ℃，P 56次·min-1，R 20次·min-1，BP 133/68 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；心電圖：竇性心律，心率60次·min-1，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1 ～ 4導(dǎo)聯(lián)呈QS波、ST段抬高0.05 ～ 0.1 mv。入院診斷：冠心病，急性前壁心肌梗死，陳舊性下壁心肌梗死，PCI +支架置入術(shù)后。

患者入院后急行冠狀動(dòng)脈造影+ PCI術(shù)。冠狀動(dòng)脈造影示左冠狀動(dòng)脈前降支支架內(nèi)血栓形成。再次PCI于原支架近端植入一枚3.0 mm×28 mm Xience V藥物涂層支架。術(shù)后給予抗栓、穩(wěn)定斑塊、抗心肌缺血、營(yíng)養(yǎng)心肌及對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)出院。主要治療藥物：阿司匹林腸溶片100 mg，qd；硫酸氯吡格雷片75 mg，qd；替羅非班氯化鈉注射液5 mg，靜脈泵入，1 d后停用；辛伐他汀片20 mg，qn，1 d后調(diào)整為瑞舒伐他汀片10 mg，qd；伊諾肝素鈉注射液40 mg，bid，皮下注射；琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，qd；單硝酸異山梨酯緩釋片30 mg，qn。

2 支架內(nèi)血栓形成的原因分析

2.1 抗血小板藥物治療不充分

2006年12月，美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)對(duì)支架內(nèi)血栓形成進(jìn)行了統(tǒng)一的定義。根據(jù)血栓發(fā)生的時(shí)間窗分為：（1）早期支架內(nèi)血栓，包括急性支架內(nèi)血栓（支架植入后24 h內(nèi)）和亞急性支架內(nèi)血栓（支架植入后24 h ～ 30 d）；（2）晚期支架內(nèi)血栓，支架植入后30 d ～1年；（3）極晚期支架內(nèi)血栓，指支架植入后超過1年。該患者在支架植入后2年發(fā)生支架內(nèi)血栓，屬于極晚期支架內(nèi)血栓。多因素分析表明，過早或常規(guī)停用氯吡格雷是支架晚期血栓形成的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。過早停用抗血小板藥物或抗血小板藥物抵抗是DES晚期血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素?！恫环€(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南（2007版）》指出，準(zhǔn)備行PCI的住院患者，置入藥物支架者除需長(zhǎng)期使用阿司匹林外應(yīng)聯(lián)合使用氯吡格雷12個(gè)月[10]。由于該患者用藥依從性較差，術(shù)后服用氯吡格雷及阿司匹林均為間斷服用，且在術(shù)后6個(gè)月自行停服氯吡格雷，術(shù)后18個(gè)月自行停服阿司匹林，抗血小板治療不充分，這可能是造成支架內(nèi)血栓形成的主要原因。

2.2 其他危險(xiǎn)因素

吸煙可增加血小板的聚集性，提高纖維蛋白原水平，使血液的凝固性和黏稠度增高，導(dǎo)致血流緩慢，增加血栓形成的幾率[11]。該患者有吸煙史，第1次PCI術(shù)后仍每天吸煙10余支，可能是導(dǎo)致該患者支架內(nèi)血栓形成的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，該患者發(fā)病前3 d有高脂飲食，且飲水過少，使血黏度增高，血小板活性增強(qiáng)，也可能導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 藥物相互作用的監(jiān)測(cè)

國(guó)內(nèi)外研究表明，他汀類藥物能從血小板的黏附、聚集和釋放多環(huán)節(jié)來改善血小板的功能，從而降低PCI術(shù)后由于血小板過度激活而導(dǎo)致的支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率[12-14]。但值得注意的是，由于氯吡格雷主要通過CYP3A4 P450酶系統(tǒng)代謝，因此凡是經(jīng)CYP3A4代謝或能抑制該酶的藥物均有可能干擾氯吡格雷的代謝過程，從而削弱氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)。研究顯示，需要CYP3A4代謝的親脂性他汀類藥物（如阿托伐他汀和辛伐他?。┛赡苡绊懧冗粮窭椎目寡“逍?yīng)，從而導(dǎo)致氯吡格雷抵抗。Lau等[15]報(bào)道阿托伐他汀與氯吡格雷合用，可降低氯吡格雷抗血小板聚集的效力，且這種削弱作用具有劑量依賴性，而水溶性的他汀類（如氟伐他?。?duì)氯吡格雷抗血小板聚集的活性則無影響。該患者第2次PCI術(shù)后所用藥物中，辛伐他汀主要通過CYP3A4代謝，可能與氯吡格雷存在代謝酶競(jìng)爭(zhēng)，從而導(dǎo)致氯吡格雷抗栓效果不充分。因此，建議避免使用經(jīng)CYP3A4代謝的藥物，可換用經(jīng)CYP2C9代謝的氟伐他汀，或極少經(jīng)CYP2C19代謝的瑞舒伐他汀。

3.2 藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

由于該患者長(zhǎng)期服用雙聯(lián)抗血小板藥物，應(yīng)密切觀察并詢問患者是否出現(xiàn)胃腸道不適或出血癥狀，如牙齦出血、便血，皮膚表面是否出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑等；此外，患者服用他汀類藥物，還需監(jiān)測(cè)肝功能、肌酸激酶（CK）等指標(biāo)，同時(shí)觀察并詢問其是否有肌酸、肌痛、無力等癥狀。經(jīng)監(jiān)測(cè)，患者在院期間各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)均在參考值內(nèi)，且未出現(xiàn)上述不適癥狀。

4 用藥教育

用藥依從性差及不健康的生活方式是導(dǎo)致該患者發(fā)生支架內(nèi)血栓形成的主要原因。因此，對(duì)該類患者進(jìn)行用藥教育十分必要。首先，臨床藥師在術(shù)后向患者講明長(zhǎng)期進(jìn)行雙重抗血小板治療的必要性，同時(shí)告知患者正確的服用方法：阿司匹林須長(zhǎng)期服用，氯吡格雷應(yīng)至少服用12個(gè)月，每天服藥時(shí)間應(yīng)固定，如漏服，請(qǐng)于4 h內(nèi)補(bǔ)服，第二天按正常劑量服用；服藥期間如發(fā)現(xiàn)有牙齦出血、腹痛或胃腸道輕微出血，應(yīng)及時(shí)就診；服用治療其他疾病的藥物時(shí)，應(yīng)咨詢心內(nèi)科醫(yī)生或臨床藥師；因其他疾病就診時(shí)，應(yīng)告知醫(yī)生正在服用抗血小板藥物。其次，臨床藥師還對(duì)患者出院后的生活方式進(jìn)行指導(dǎo)：（1）向患者及家屬講明吸煙對(duì)心血管事件的危害性，告知患者要堅(jiān)決戒煙，同時(shí)鼓勵(lì)與患者一同生活的家庭成員戒煙，以強(qiáng)化戒煙效果和降低被動(dòng)吸煙的危險(xiǎn)；（2）合理膳食、低鹽低脂飲食，少吃各種咸菜和鹽腌制食品，少吃油膩食物，多吃蔬菜；（3）進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，積極控制體重，應(yīng)將體重指數(shù)控制在24以下[體重指數(shù) = 體重（kg）/身高（m）2]，腰圍控制在85 cm以下。第三，告知患者應(yīng)注意自我監(jiān)測(cè)，有條件的話每天自測(cè)血壓，如果連續(xù)幾天靜息血壓高于140/90 mm Hg，應(yīng)及時(shí)就診；同時(shí)，應(yīng)定期門診檢查血脂、血糖、血小板計(jì)數(shù)及凝血功能，如有異常應(yīng)及時(shí)咨詢心內(nèi)科醫(yī)生。最后，臨床藥師對(duì)該患者出院后進(jìn)行定期隨訪，通過每周電話聯(lián)系患者本人或其家屬，及時(shí)了解患者的服藥情況，督促患者按時(shí)、按量、系統(tǒng)服藥，并詢問患者有無出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，是否遵循健康的生活方式，如是否存在吸煙、過量飲酒、高脂高鹽高糖飲食、運(yùn)動(dòng)量不當(dāng)及情緒波動(dòng)等，如患者出現(xiàn)上述情況，告誡其及時(shí)糾正。

綜上所述，支架內(nèi)血栓的形成涉及很多臨床因素，如支架貼壁不良、DES的非適應(yīng)證使用、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響等，同時(shí)，患者用藥依從性差及不健康的生活方式是導(dǎo)致DES極晚期血栓形成的重要的非臨床因素，對(duì)患者進(jìn)行全面、詳盡的藥學(xué)監(jiān)護(hù)是規(guī)避這種非臨床因素的有效方法。通過在藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)、用藥依從性及生活方式等多方面對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)及指導(dǎo)，可以提高患者用藥合理性及用藥依從性，減少治療并發(fā)癥及藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全、有效。

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