馬 坤，梁 定，郭山峰，張元朝，劉文貴，汪有錦，李正軍，沈湘蕾，柏成芳

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院放射介入科，江蘇 南京 210029）

肝癌是全球第5位、我國第2位常見的癌癥。由于其發(fā)病隱匿、侵襲性高，多數(shù)患者在確診時已為中晚期，存在肝內(nèi)播散、遠處轉(zhuǎn)移或伴有肝硬化，僅15%～30%患者能接受根治性切除手術(shù)，但術(shù)后復發(fā)率高，整體生存期約3～4個月。巨塊型肝癌是原發(fā)性肝癌的常見類型，腫瘤直徑一般≥5cm，可呈單塊、融合塊及多塊狀，發(fā)現(xiàn)時常因腫瘤巨大、多屬中晚期而失去手術(shù)切除的機會?，F(xiàn)回顧性分析我院2010年1月～2012年12月經(jīng)TACE治療的不宜手術(shù)切除的巨塊型肝癌患者78例，探討TACE在巨塊型肝癌治療中作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組78例中，男56例，女22例；年齡27～76歲，平均57.2歲。63例有乙型肝炎病史，2例有丙型肝炎病史，實驗室檢查AFP定量明顯升高者65例。入選標準：符合全國肝癌診療規(guī)范標準[1]、腫瘤直徑≥5cm、肝功能 Child-Pugh分級為A級或B級、門靜脈主干未完全閉塞、無肝內(nèi)轉(zhuǎn)移外的其他臟器轉(zhuǎn)移、無外科手術(shù)切除適應(yīng)證。術(shù)前體力活動狀態(tài)美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分（ECOG PS）評分[2]均為0～2分。每次介入治療前均對患者的術(shù)前情況進行評估，術(shù)后每間隔4～6周根據(jù)影像學復查及臨床相關(guān)指標決定是否再次行介入治療。78例均有效隨訪，隨訪時間3～36個月。

1.2 儀器與方法 使用島津DIGITEX＆plus 2400DSA，患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪單，用2%利多卡因行一側(cè)腹股溝區(qū)局部麻醉。采用Seldinger技術(shù)行股動脈穿刺成功后，引入鞘管及5FRH導管，在DSA透視監(jiān)控下，超選擇插管進入肝臟腫瘤供血動脈內(nèi)行化療栓塞術(shù)。化療藥物方案及劑量為伊立替康125mg／m2、奧沙利鉑75mg／m2、氟尿嘧啶（5-FU）650mg／m2，其中奧沙利鉑、5-FU 及1／2量伊立替康予稀釋后分別經(jīng)動脈緩慢局部灌注，余1／2量伊立替康與超液態(tài)碘化油10～30ml制成混懸液后行腫瘤動脈栓塞治療。劑量以目標血管基本閉塞、血流明顯減緩為標準，部分患者予明膠海綿顆粒加強栓塞。介入治療術(shù)后予一級護理、心電監(jiān)護、指脈氧監(jiān)測，予保肝、抑酸、止吐、充分水化等對癥支持處理，以減輕化療栓塞后的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學方法 所獲數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行處理，介入術(shù)前與術(shù)后3個月腫瘤指標血清AFP值比較采用配對資料t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義；生存率計算采用壽命表法。

2 結(jié)果

本組78例，介入治療總例次256次，每例介入次數(shù)1～9次不等。術(shù)中單次超液態(tài)碘化油用量為10～30ml，介入成功率100%，無嚴重并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡發(fā)生。

2.1 影像學表現(xiàn)

2.1.1 DSA造影表現(xiàn) 本組術(shù)中造影均表現(xiàn)為肝臟巨大腫瘤染色及豐富的腫瘤血管，其中單發(fā)腫塊或伴衛(wèi)星灶58例，多發(fā)腫塊（部分有融合）20例。腫瘤供血動脈為單純肝動脈61例、單純腸系膜上動脈分支（代替肝動脈）7例、肝動脈伴腸系膜上動脈6例、肝動脈伴膈動脈4例。伴有門靜脈癌栓者11例，下腔靜脈內(nèi)癌栓侵及右心房1例，肝動脈－門靜脈瘺者9例行明膠海綿顆粒堵瘺后碘化油栓塞；栓塞術(shù)后造影示腫瘤染色及腫瘤血管均基本消失（見圖1）。

2.1.2 CT或MRI表現(xiàn) 肝臟病灶大部分位于肝右葉（64例），少部分位于肝左葉（14例，見圖2a），腫瘤直徑5.5～18.5cm，部分巨塊型低密度病灶周圍見多發(fā)小結(jié)節(jié)衛(wèi)星灶。MRI表現(xiàn)為肝臟團塊狀長T1長T2異常信號；CT增強掃描可見典型的對比劑“快進快出”表現(xiàn)。

2.2 療效 介入治療術(shù)后1個月，大部分患者肝區(qū)不適、腹脹、乏力、食欲不振等臨床癥狀得以改善。術(shù)后3個月腫瘤體積縮小達10%～50%者38例（48.7%），CT復查示碘油沉積良好，表現(xiàn)為碘油完全充盈或少量缺損型，其中3例介入術(shù)后肝臟病灶縮小行2期外科腫瘤切除術(shù)（見圖2b，3）；腫瘤體積無明顯進展者34例（43.6%），可見瘤體內(nèi)部分碘油缺損；5例（6.4%）病灶持續(xù)進展，術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)肝內(nèi)子灶，4例術(shù)后新發(fā)其他臟器轉(zhuǎn)移，分別為2例肺轉(zhuǎn)移、1例腎上腺轉(zhuǎn)移、1例左髂窩轉(zhuǎn)移，其中1例單發(fā)肺轉(zhuǎn)移行肺部轉(zhuǎn)移灶射頻消融治療。

介入治療術(shù)后3個月AFP值較術(shù)前降低者54例，其中恢復至正常水平者15例，1例3個月內(nèi)死亡。術(shù)前 AFP值為（1271.56±135.34）ng／ml，術(shù)后3個月為（463.28±78.97）ng／ml，兩者行配對資料t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t＝4.26，P ＜0.05）?？傮wTACE術(shù)后6個月、12個月、24個月、36個月生存率分別為 84.2%、71.6%、47.3%、25.7%。

3 討論

目前肝癌的治療方法較多，早期小肝癌可手術(shù)切除，但對不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，過去30多年來，其生存率一直沒有大的提高[3]。巨塊型肝癌由于發(fā)現(xiàn)時多屬中晚期而失去手術(shù)切除的機會，預后較差，而且即使能根治性切除，術(shù)后的高復發(fā)率仍是肝臟外科最為棘手的問題[4]。TACE應(yīng)用于肝癌臨床治療以來，療效確切，術(shù)后1、2年生存率可達82%、63%[5]，目前已公認為是肝癌姑息性治療最有效的方法之一。本組對78例不宜手術(shù)切除的巨塊型肝細胞癌行TACE治療，療效滿意。

TACE治療需要準確的超選擇插管以及栓塞所有腫瘤供血動脈，使腫瘤完全壞死，影像學表現(xiàn)為病灶內(nèi)碘油沉積均勻致密，血管造影顯示腫瘤血管完全中斷、腫瘤染色完全消失。然而對于巨塊型肝癌患者，其肝功能儲備差，且常伴有乙型肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)疾病，或合并有門靜脈癌栓、肝動脈－門靜脈瘺、肝動脈－肝靜脈瘺等，所以必須根據(jù)患者的肝功能、全身狀況和年齡等調(diào)整化療藥物及栓塞劑的用量，進行適度的TACE治療。對肝功能差、體質(zhì)虛弱或正常肝臟體積較小的患者應(yīng)減少化療藥物及栓塞劑的用量，或分次栓塞；對肝硬化患者或普通導管超選擇插管困難時，可考慮應(yīng)用微導管，在控制肝臟腫瘤的同時盡量避免或減輕正常肝臟化療栓塞后壞死變性及肝硬化的進展，保護肝功能，結(jié)合術(shù)后輔助保肝、活動性肝炎患者抗病毒治療，提高患者的生存期。

目前國際上多項隨機對照試驗研究[6]認為，傳統(tǒng)的系統(tǒng)全身單藥或聯(lián)合化療雖然能提高腫瘤的應(yīng)答率，但并不能延長肝癌患者的總體生存期。本組選用新一代喜樹堿內(nèi)細胞毒性藥物伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑及5-FU行肝動脈化療栓塞，以期進一步提高肝癌患者的療效。

伊立替康在20世紀80年代初期由日本Yokokura首次合成，為DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，它與Top－Ⅰ-DNA形成的復合物結(jié)合，并穩(wěn)定此復合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能重新結(jié)合，阻滯DNA復制及RNA合成，為細胞周期S期特異性藥物。它作為一種水溶性喜樹堿類前體藥物，具有殺瘤活性強、不良反應(yīng)小等優(yōu)點。體外實驗[7]提示，伊立替康有較高的體外抗肝癌活性，敏感性（44%）高于絲裂霉素（14%）、表阿霉素（12%）、順鉑（8%）及5-FU（4%）等。Ohtsubo等[8]報道臨床應(yīng)用伊立替康肝動脈灌注化療對進展期肝癌有確切療效。本組78例不宜手術(shù)切除的巨塊型肝癌患者術(shù)后1、2年生存率為71.6%、47.3%，臨床治療效果滿意，但長期療效尚需更多患者的隨訪與隨機對照研究證實。

本組介入術(shù)后5例出現(xiàn)新發(fā)肝內(nèi)子灶，4例新發(fā)其他臟器轉(zhuǎn)移（肺部、腎上腺、左髂窩）。TACE術(shù)后轉(zhuǎn)移可能與介入治療術(shù)前肝內(nèi)門靜脈癌栓或門靜脈內(nèi)已有早期轉(zhuǎn)移存在有關(guān)；HBsAg陽性、肝功能差也是肝癌TACE術(shù)后轉(zhuǎn)移的危險因素[9]。原發(fā)性肝癌是典型的富血供腫瘤，腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的形態(tài)學基礎(chǔ)和先決條件[10]。近來研究[11]表明，TACE術(shù)后殘瘤組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達明顯增高，TACE術(shù)后所致的缺氧、營養(yǎng)缺乏和組織壞死等腫瘤微環(huán)境的改變均可誘導血管內(nèi)皮細胞和殘余癌細胞大量分泌VEGF，使腫瘤微血管增生，導致栓塞后腫瘤組織側(cè)支循環(huán)的形成，而降低栓塞效果。有學者[12]采用血管內(nèi)皮生成抑制素行肝動脈灌注，從而抑制腫瘤血管的增殖，以期降低肝癌的復發(fā)與轉(zhuǎn)移率，效果尚難定論，需進一步研究論證。

肝癌TACE術(shù)后復發(fā)與轉(zhuǎn)移是個十分復雜的過程，其影響因素還包括腫瘤增殖的活性增加，抗凋亡基因的表達，黏附因子、多藥耐藥基因及端粒酶的異常表達等。TACE術(shù)后定期、長期隨訪也是一個重要的環(huán)節(jié)，針對AFP陽性肝癌患者，TACE術(shù)后通過AFP的動態(tài)監(jiān)測及CT或MRI等影像學檢查能夠較及時發(fā)現(xiàn)病灶復發(fā)及進展情況。鑒于肝癌病變進展、復發(fā)轉(zhuǎn)移的復雜性，深入研究其復發(fā)、轉(zhuǎn)移的機制，尋求有效的抗復發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療措施成為當今肝癌研究中的熱點。有學者[13]應(yīng)用TACE聯(lián)合無水乙醇或乙酸注射、氬氦刀介入治療、微波消融、125I粒子組織間植入及基因靶向治療等方法治療巨塊性肝癌，均取得了一定的療效。可以預期，隨著新型介入栓塞劑及抗腫瘤藥物的不斷出現(xiàn)，TACE將成為巨塊型肝癌治療的重要方法。

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