李玉琴，程芳，呂陽，陳軼楠，張麗

(1.解放軍第463 醫(yī)院干部病房;2.空軍9327 部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，遼寧 沈陽 110001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病，多見于中年女性，我國(guó)的患病率約為0.32%～0.36%。主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨關(guān)節(jié)囊破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面，有與中青年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同的特點(diǎn)?，F(xiàn)將老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)及治療方案綜述如下。

1 老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雖然好發(fā)于中青年，但由于該病80%處于長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作狀態(tài)，進(jìn)入老年期后，由于生理機(jī)能的改變，該病的臨床特點(diǎn)也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化。還有部分患者進(jìn)入老年期才發(fā)病，他們的臨床特點(diǎn)也必然與早發(fā)型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有所不同［1］。

1.1 老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程 由中年遷延到老年，也有20%的患者是在60 歲以后發(fā)病的，急性發(fā)病較多，男性多于女性。大關(guān)節(jié)受累癥狀較重，老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見手和足浮腫，常以肩關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)作為首發(fā)，肩關(guān)節(jié)受累的較多，而首發(fā)在跖趾關(guān)節(jié)及趾間關(guān)節(jié)受累的少。晨僵的時(shí)間短，關(guān)節(jié)癥狀及關(guān)節(jié)功能障礙均重于青中年患者［2］。另外，老年患者肩膀和骨盆部有多部位肌痛癥狀，并迅速出現(xiàn)強(qiáng)直和觸痛，發(fā)生率是年輕患者的4 倍，如果炎癥反應(yīng)不能有效地得到控制，進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)損害將是未來的結(jié)局。

1.2 易用藥物控制 老年患者的病情雖然較重，但易被抗風(fēng)濕藥控制［3］。據(jù)報(bào)道，治療1 年以上的老年首發(fā)患者關(guān)節(jié)功能改善，1 級(jí)者占74%，青年組僅54%，提示老年患者預(yù)后良好。

1.3 化驗(yàn)類風(fēng)濕因子大多陰性 老年類風(fēng)濕因子大多陰性或滴度較低［4］。近年發(fā)現(xiàn)的一類抗瓜氨酸蛋白抗體可在早期出現(xiàn)，對(duì)類風(fēng)濕因子具有較高的敏感性和特異性，被視為新的血清學(xué)指標(biāo)。

1.4 肺部并發(fā)癥多見 類風(fēng)濕患者關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為乏力、肺紋理增多和肺間質(zhì)病變多見，并發(fā)心血管疾患亦明顯增多，而皮下結(jié)節(jié)少［5］。以往對(duì)老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，只注意關(guān)節(jié)病變，往往忽視了肺部的表現(xiàn)。因此，當(dāng)老年肺部出現(xiàn)病變，經(jīng)常規(guī)抗炎治療無效時(shí)，應(yīng)想到是否有類風(fēng)濕致病因素的存在。

2 注意與其他疾病鑒別

2.1 與老化引起的骨性關(guān)節(jié)炎鑒別

一個(gè)值得注意的問題是老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)老化性骨關(guān)節(jié)炎者高達(dá)79%。以膝關(guān)節(jié)起病者可被誤診為骨關(guān)節(jié)炎。因而對(duì)老年患者，當(dāng)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹，經(jīng)休息及非甾體抗炎藥物治療不能緩解者，應(yīng)考慮到早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能［2］180－182。

2.2 與風(fēng)濕性肌痛鑒別

風(fēng)濕性肌痛常與老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不易鑒別。因?yàn)槔夏觐愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人可有風(fēng)濕性多肌痛樣表現(xiàn)，包括肩、髖關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、低熱、體重減輕，血沉增快，類風(fēng)濕因子陰性。風(fēng)濕性多肌痛也可有滑膜炎，使得鑒別診斷進(jìn)一步困難。一些具有類風(fēng)濕多肌痛樣表現(xiàn)的患者多發(fā)展成典型的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在確診前密切觀察是必要的。

2.3 與痛風(fēng)鑒別

多關(guān)節(jié)受累的痛風(fēng)在老年人中常見，易與類風(fēng)濕因子陰性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相混淆。由于16%的75 歲以上的老年人有高尿酸血癥，因此當(dāng)老年人有多關(guān)節(jié)痛、血尿酸增高時(shí)，不一定就是痛風(fēng)，也可能是老年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，需要認(rèn)真鑒別。在滑液和組織中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶可確診為痛風(fēng)。

3 最新治療觀點(diǎn)與用藥

2009 年1 月27 日英國(guó)版的《風(fēng)濕病學(xué)》雜志網(wǎng)絡(luò)版公布了英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和英國(guó)風(fēng)濕病醫(yī)師學(xué)會(huì)最新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南，學(xué)會(huì)一致認(rèn)為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的主要包括:控制滑膜炎癥;減輕癥狀;促進(jìn)患者自我管理;改善軀體功能;提高心理社會(huì)功能;監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng);對(duì)合并癥進(jìn)行治療和篩選。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)破壞、骨質(zhì)喪失和畸形可以出現(xiàn)在疾病的早期，而且自然緩解時(shí)非常罕見，所以現(xiàn)代治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的策略應(yīng)是早期診斷、早期治療;聯(lián)合用藥;長(zhǎng)期觀察。目的是緩解關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀，控制疾病發(fā)展防止關(guān)節(jié)骨的破壞，減低致殘率并改善其功能［6］。

3.1 老年患者也要積極用藥

由于老年人對(duì)藥物尤其是控制病情抗風(fēng)濕藥的耐受性差，出現(xiàn)毒性反應(yīng)幾率高，所以醫(yī)師多采取低劑量、緩慢治療的策略。可是由于治療療程長(zhǎng)，用藥時(shí)間長(zhǎng)，反而增加了關(guān)節(jié)破壞和出現(xiàn)藥物毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。所以，最新的觀點(diǎn)認(rèn)為老年患者也要早期積極用藥，但要強(qiáng)調(diào)正規(guī)個(gè)體化治療。

3.2 治療藥物

治療藥物分4 類:第一類是非甾體抗炎藥;第二類藥物為緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物;第三類是腎上腺素糖皮質(zhì)激素;第四類植物藥制劑。

(1)非甾體抗炎藥 (NSAIDs) 非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環(huán)氧化酶活性減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用。由于NSAIDs 使前列腺素的合成減少，故可出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng):惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、食欲不佳，嚴(yán)重者有消化道潰瘍、出血、穿孔等;腎臟不良反應(yīng):腎灌注量減少，出現(xiàn)水鈉潴留、高血鉀、血尿、蛋白尿、間質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者發(fā)生腎壞死致腎功能不全。NSAIDs 還可引起外周血細(xì)胞減少、凝血障礙、再生障礙性貧血、肝功能損害等，少數(shù)患者發(fā)生過敏反應(yīng)(皮疹、哮喘)，以及耳鳴、聽力下降、無菌性腦膜炎等。必須指出的是無論選擇何種NSAIDs，劑量都應(yīng)個(gè)體化;只有在一種NSAIDs 足量使用1～2 w 后無效才更改為另一種;避免兩種或兩種以上NSAIDs 同時(shí)服用，因其療效不疊加，而不良反應(yīng)增多;老年人宜選用半衰期短的NSAIDs 藥物，對(duì)有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性COX－2 抑制劑以減少胃腸道的不良反應(yīng)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，NSAIDs 雖能減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，但不能改變病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞，故必須與DMARDs 聯(lián)合應(yīng)用。昔布類藥物－塞來昔布(200 mg 每日1～2 次 口服，依托考昔，120 mg·qd)胃腸道安全性較高［6］。

目前NSAIDs 是全球使用最多的藥物種類之一。全世界大約每天有3000 萬人在使用。隨著NSAIDs 的使用的增多，這類藥物的安全使用問題也越來越受到臨床醫(yī)師、藥師、患者、社會(huì)和政府的關(guān)注。特別是默沙東公司于2004年10 月宣布主動(dòng)從全球市場(chǎng)撤回萬絡(luò)(羅非昔布)。最近美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)為NSAIDs 存在潛在的心血管和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，要求這些藥品生產(chǎn)廠家在其說明書中提出警示，這使NSAIDs 的安全用藥成為目前全球醫(yī)藥界的熱點(diǎn)問題。

(2)改善病情的抗類風(fēng)濕藥(DMARDs) 改變病情的抗風(fēng)濕藥是一組起效慢、療效長(zhǎng)、能緩解癥狀、延緩放射學(xué)進(jìn)展、改變病程的抗風(fēng)濕的藥物。由于抗類風(fēng)濕藥多為免疫抑制劑，副作用較大，過去一般醫(yī)院對(duì)抗類風(fēng)濕藥的應(yīng)用比較保守。RA 一經(jīng)確診即應(yīng)開始包括DMARDs 的聯(lián)合、正規(guī)治療。臨床證據(jù)顯示IIVIARD 在RA 的應(yīng)用:早期使用，可以取得較好療效，不增加毒性［7］，而且在疾病的早期使用，可以取得更好的療效［8］。

改變病情的抗類風(fēng)濕藥物包括金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羥氯喹、萊氟米特、甲氨蝶呤等。

部分老年RA 患者同時(shí)合并心血管病、糖尿病、高血壓等，這些疾病的存在常常影響患者對(duì)RA 治療的依從性以及藥物的選擇和療效。因此在選擇藥物時(shí)，要綜合、全面考慮病人的整體情況，給予早期、聯(lián)合、個(gè)體化的優(yōu)選方案。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在確診3 個(gè)月內(nèi)，應(yīng)給予足量、足療程的DMARDs 聯(lián)合治療，才能有效減低患者血液自身抗體滴度，只有這樣，才能把握RA 患者的治療的最佳“機(jī)會(huì)窗口”，積極地控制癥狀，最大程度地保護(hù)關(guān)節(jié)功能，盡可能減少殘疾。待病情控制，將DMARDs 逐漸減量，最后以一種或兩種DMARDs 藥維持治療，到病情完全緩解。

目前常用的聯(lián)合用藥方案有:甲氨蝶呤和環(huán)孢A 聯(lián)合，甲氨蝶呤和來氟米特聯(lián)合，以及甲氨蝶呤和柳氮磺毗啶、羥氯奎聯(lián)合，后者被認(rèn)為是在聯(lián)合治療中最佳聯(lián)合治療，且不增加毒性［9］。

(3)糖皮質(zhì)激素 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中，原則上不用激素，但對(duì)有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外癥狀者(如高熱、大量心包積液、多個(gè)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等)可小劑量使用，如潑尼松10～15 mg/d，晨起頓服，待癥狀改善后逐漸減量并停藥。對(duì)于糖皮質(zhì)激素，EULAR 2009 年治療RA 的建議:大劑量(40～60 mg/d)可作為誘導(dǎo)緩解，應(yīng)避免激素＞10 mg/d 的長(zhǎng)期使用，小劑量(＜5 mg/d)長(zhǎng)期維持有爭(zhēng)議。

尤其是老年人應(yīng)用激素更易產(chǎn)生激素的并發(fā)癥，如糖尿病、心血管病變、白內(nèi)障、青光眼、精神障礙、骨質(zhì)疏松等，可增加心肌梗死和腦卒中的發(fā)生。

(4)生物藥制劑 應(yīng)用于臨床治療RA 的生物制劑有依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、利妥昔單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗和托珠單抗等，更趨向用于低疾病活動(dòng)度和早期RA 患者［10－11］。生物制劑到底帶來多少利弊，專家們進(jìn)行了回顧性的再審視。不可否認(rèn)生物制劑確實(shí)降低了RA 的病情活動(dòng)，延緩甚至修復(fù)了骨破壞，減少了致殘率，改善了RA 患者的健康狀態(tài)［12－13］，而且與DMARD 比較TNF 拮抗劑的使用降低了RA 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

但其不良反應(yīng)也引起了專家們的關(guān)注，這類藥物均可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，因此，所有使用生物制劑的患者應(yīng)該每年篩查結(jié)核，建議接種肺炎、流感和乙型肝炎疫苗［15］。

特殊RA 患者生物制劑的應(yīng)用 2011 年ACR 年會(huì)還初步給出了高危人群中應(yīng)用生物制劑的推薦意見:①合并惡性腫瘤RA 患者:對(duì)于5 年前接受過治療的實(shí)體腫瘤或非黑色素瘤皮膚癌患者，推薦任何生物制劑;對(duì)于5 年內(nèi)接受過治療的實(shí)體腫瘤或非黑色素瘤皮膚癌、5 年前接受過治療的黑色素瘤及接受過治療的淋巴細(xì)胞增生性惡性腫瘤患者，均推薦利妥昔單抗;②合并肝炎R(shí)A 患者:對(duì)于有急性乙型肝炎病史、抗核抗體陽性患者，推薦阿巴西普;對(duì)于丙型肝炎患者，推薦依那西普;③合并充血性心率衰竭RA患者:紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)以及左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%的RA 患者，建議不采用抗TNF 生物制劑。

(5)免疫凈化 除了藥物治療外，免疫凈化療法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也是一種有效的治療方法。免疫凈化療法是利用離心分離、膜分離或吸附分離等技術(shù)去除血循環(huán)中異常的抗原、抗體、免疫復(fù)合物、炎癥介質(zhì)等病理成分，或去除免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)以達(dá)到治療疾病目的的一種治療方法。目前，免疫凈化療法已廣泛應(yīng)用于治療多種免疫相關(guān)性疾病，常用的免疫凈化療法包括血漿置換、免疫吸附和白細(xì)胞凈化。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種由自身免疫功能紊亂引起的疾病，患者血清中存在多種自身抗體和致炎細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，免疫凈化療法可安全迅速有效去除致病成分，對(duì)快速緩解病情進(jìn)展、提高藥物療效能起到很好的橋梁作用和輔助作用。2002 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)將免疫吸附作為RA 的治療方法之一［16］。

4 注意事項(xiàng)

老年患者生理機(jī)能減退，腎小球清除率下降等因素，對(duì)藥物代謝、排泄存在不同程度影響，藥物易在體內(nèi)蓄積，增加中毒效應(yīng)。因此，在治療時(shí)既要考慮藥物的聯(lián)合選擇及療效，更要監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用甲氨蝶呤易致肺纖維化，在服藥過程中應(yīng)注意觀察肺部變化，此外，還要注意其肝腎功能損害及對(duì)骨髓抑制等。羥氯奎對(duì)視網(wǎng)膜的損傷要引起重視;柳氮磺毗啶易引起胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)葉酸缺乏，對(duì)磺胺過敏禁用;糖皮質(zhì)激素應(yīng)選擇達(dá)到有效的最小劑量，在癥狀控制、慢作用藥物起效后，逐漸減量至停用，避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用。

綜上所述，早期、聯(lián)合、個(gè)體化的規(guī)范治療，是保證老年RA 患者康復(fù)的關(guān)鍵，在藥物選擇時(shí)，既要保證療效，又要克服治療帶來的不良反應(yīng)。

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