農(nóng)靖穎 秦娜 王敬慧 楊新杰 張卉 吳羽華 呂嘉林 張權(quán) 張樹才

近些年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）已廣泛應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的二線治療，延長了晚期患者的生存時間，與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相比具有更好的耐受性，在亞裔、女性、腺癌、不吸煙患者中的的療效更優(yōu)[1-3]。鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访麨閯P美納）作為繼吉非替尼、厄洛替尼后第三個在臨床應(yīng)用于晚期NSCLC治療的單靶點EGFR-TKI，是我國第一個自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥?，F(xiàn)對北京胸科醫(yī)院 2009年3月-2012年7月來收治的接受鹽酸?？颂婺嶂委?，臨床資料完整的晚期復(fù)治NSCLC患者的療效及安全性進(jìn)行回顧性分析，并探討其療效影響因素。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的IIIb期或IV期NSCLC（根據(jù)IASLC第7版非小細(xì)胞肺癌TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)）；②二線及以上使用鹽酸?？颂婺?，單藥口服?？颂婺?25 mg，tid，30天以上；③至少具有一個可評價病灶。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無病理診斷；②臨床資料不完整；③無可評價病灶；④重復(fù)應(yīng)用TKI治療的患者。

1.3 臨床資料 2009年3月-2012年7月，共60例患者符合以上入排標(biāo)準(zhǔn)。臨床資料包括患者性別、年齡、病理類型、腫瘤分期、吸煙史、ECOG PS評分、既往化療史等。所有患者在治療前完成血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT、腹部彩超、頭部CT或MRI及骨掃描檢查，評估PS評分。用藥期間定期復(fù)查上述指標(biāo)，服藥1個月后進(jìn)行影像學(xué)檢查，隨后每2月復(fù)查一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)。

1.4 療效評價 按照實體瘤治療療效評價（RECIST 1.1）標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（parital response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）。客觀緩解率（objective response rate, ORR）包括CR和PR，疾病控制率（disease control rate, DCR）包括CR、PR和SD。無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）為從首次服藥到客觀證據(jù)證實疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時間，到截止時間時疾病未進(jìn)展/死亡的患者以最后一次腫瘤評估的日期計算PFS。與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)根據(jù)美國國立腫瘤研究院毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC）3.0進(jìn)行分級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。各臨床特征與TKI療效相關(guān)性分析采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗組間差異，Cox回歸進(jìn)行生存的多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 60例患者中，中位年齡58歲（36歲-86歲），女性34例（56.7%），IV期56例（93.3%），二線治療37例（60.0%），PS評分0分-1分34例（56.7%），不吸煙者34例（56.7%），腺癌54例（90.0%）。60例患者中，有32例（53.3%）患者知情同意進(jìn)行EGFR突變檢測，23例存在敏感突變，9例為野生型；外顯子19缺失突變14例，外顯子21 L858R突變9例（表1）。

表 1 60例鹽酸?？颂婺嶂委煹耐砥趶?fù)治NSCLC患者特征Tab 1 The characteristics of 60 patients with recurrent advanced NSCLC treated with Icotinib hydrochloride

2.2 療效 全部患者均可評價療效：全組無CR病例，PR 27例（45.0%），SD 21例（35.0%），PD 12例（20.0%）。ORR 45.0%，DCR 80.0%（表1）?？ǚ綑z驗顯示，女性患者有效率高于男性（P=0.014），二線組的ORR及DCR均優(yōu)于三線及以上組（P值分別為0.020、0.024）；年齡≥65歲與＜65歲患者，PS評分＜2分與≥2分，吸煙與不吸煙、腺癌與鱗癌患者的RR、DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。23例突變患者和9例野生型患者的ORR分別為65.2%和11.1%（P=0.006），DCR分別為100%和44.4%（P＜0.001）（表2）。

表 2 60例?？颂婺嶂委熗砥趶?fù)治NSCLC患者療效及PFS分析Tab 2 Analysis of efficacy and PFS for 60 patients with recurrent advanced NSCLC treated with Icotinib hydrochloride

全部患者隨訪至2012年12月30日，45例（75.0%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，其余15例患者仍在服藥治療。中位PFS 6.7個月（1個-23.5個月）。Log-rank檢驗顯示女性較男性的PFS更長（P=0.013）。而年齡≥65歲與＜65歲患者，PS評分＜2分與≥2分，吸煙與不吸煙，腺癌與鱗癌，二線與三線及以上組間PFS無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。Kaplan-Meier曲線見圖1-圖3。

隨訪至2012年12月30日，32例接受EGFR檢測患者中，共有23例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。23例突變患者中有15例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。突變患者與野生型患者的PFS分別為10.8個月和1.4個月；外顯子19缺失突變與外顯子21點突變患者PFS分別為14.0個月和7.0個月。Log-rank結(jié)果顯示EGFR突變型較野生型（P=0.002）、外顯子19缺失突變較外顯子21 L858R突變者的PFS明顯更長（P=0.002），Cox多因素分析顯示EGFR敏感突變者（P=0.009）和外顯子19缺失突變者（P=0.012）是具明顯生存優(yōu)勢的獨立因素。

2.3 毒副反應(yīng) 本文觀察到的?？颂婺嵯嚓P(guān)副反應(yīng)發(fā)生率為50%（30例），主要為皮疹（38.3%）、腹瀉（14.2%）、皮膚瘙癢（2.8%）、轉(zhuǎn)氨酶異常（1.7%），均為1級-2級，對癥處理均可減輕。無一例因副反應(yīng)減停藥物。

3 討論

目前報道的晚期NSCLC二線化療有效率僅約10%，EGFR-TKIs的臨床應(yīng)用給一線化療失敗的晚期NSCLC患者帶來了更好的療效，延長了生存期。鹽酸?？颂婺崾亲饔糜诒砥どL因子受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)式類似于吉非替尼和厄洛替尼[4]。ICOGEN研究是對比鹽酸埃克替尼和吉非替尼二、三線治療NSCLC患者的非劣效性設(shè)計的III期臨床試驗，其結(jié)果顯示二者療效相當(dāng)，?？颂婺岬陌踩愿裑5]。近期有臨床觀察顯示?？颂婺嵩谕砥贜SCLC中具良好的臨床療效與安全性[6]。

圖 1 不同性別的Kaplan-Meier生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of different gender

圖 2 不同突變狀態(tài)的Kaplan-Meier生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier survival curves of different EGFR mutation status

圖 3 不同突變位點的Kaplan-Meier生存曲線Fig 3 Kaplan-Meier survival curves of different mutant sites

近期療效上，ICOGEN?？颂婺嶂委熃M有效率27.6%，疾病控制率75.4%。本研究中全組疾病控制率80%，與ICOGEN相似，而有效率則更高（45%），可能與突變?nèi)藬?shù)較多（23例）有關(guān)，而突變狀態(tài)未知的28例中，腺癌所占比例偏高（89.3%），也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。亞組分析中，女性有效率高于男性，與多數(shù)研究類似，可能與女性EGFR突變率更高有關(guān)。二線組的有效率及控制率優(yōu)于三線及以上組，分析發(fā)現(xiàn)前者有突變者比例高達(dá)51.4%（19/37），后者僅為17.4%（4/23），兩組數(shù)據(jù)不均衡。鱗癌亞組有效率達(dá)33.3%（2/6），原因是6例鱗癌患者中有2例突變，該2例有效，且鱗癌例數(shù)少，導(dǎo)致鱗癌組有效率與腺癌組無統(tǒng)計學(xué)差異。日本一項研究[7]顯示有突變的鱗癌接受EGFR-TKI治療緩解率30%，控制率70%，本研究與此相似。本組患者中，吸煙與不吸煙患者的療效無差異，可能與兩組突變患者所占比例相近有關(guān)。

全組患者PFS達(dá)到6.7個月，略高于ICOGEN中?？颂婺嶂委熃M（154天），可能與突變比例較高有關(guān)。其中鱗癌組PFS 3.0個月，與Shukuya等的研究[7]相一致。女性PFS明顯好于男性，分析發(fā)現(xiàn)女性組中EGFR突變者所占比例（17/34）明顯高于男性組（6/26），可能對生存結(jié)果產(chǎn)生影響。

對于老年、PS評分差的患者，因化療耐受性及依從性進(jìn)一步下降，二線治療選擇更加困難。多項報道[8,9]顯示老年二線以上接受EGFR-TKI治療同樣有較好的療效和生存。IPASS研究[10]發(fā)現(xiàn)EGFR突變率在≥65歲患者為68.5%，＜65歲患者56.7%，老年優(yōu)勢人群的EGFR突變幾率可能更高。本組中有≥65歲患者共18例，有效11例（55.6%），中位PFS 7.1個月。該組中EGFR敏感突變7例，野生型2例，EGFR狀態(tài)未知9例。老年人接受低毒性的TKI治療有效率不低于甚至可好于相對年輕患者。在BR.21研究中[11]，PS 0分-1分與2分-3分組的有效率無差異，本研究與之相似。其中PS≥2分患者的有效率仍可達(dá)38.5%，PFS達(dá)7.3個月。實踐中這些患者往往因PS評分差失去化療機(jī)會，TKI給他們帶來了很好的療效，生存也得到延長。

EGFR突變是預(yù)測TKI在NSCLC中療效最有力的證據(jù)。Lynch等[12]首先揭示了EGFR基因突變與療效之間的關(guān)系。本文將全組分為有EGFR突變、野生型和EGFR未知型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無論是近期療效還是PFS，EGFR突變組與野生型組均有明顯差別。盡管證實EGFR基因突變與療效關(guān)系的研究多在一線治療中, 但一些研究的亞組分析在EGFR基因突變與二、三線TKI治療的關(guān)系上仍給出了提示。BR.21研究[11]中敏感突變亞組的有效率37.5%，INTEREST研究[1]亞組分析顯示，二三線使用吉非替尼治療的EGFR基因敏感性突變患者PFS更長。ICOGEN研究中EGFR敏感突變者ORR為59.1%，而野生型僅5.1%。本研究中EGFR敏感突變者共23例，有效率65.2%，與ICOGEN結(jié)果相似，也接近有突變的一線患者的結(jié)果。中位PFS達(dá)到10.8個月，提示二、三線接受埃克替尼治療的EGFR敏感突變患者可獲得很好的療效。突變組中，有14例外顯子19缺失突變，另9例外顯子21 L858R點突變，這兩個亞組有效率相當(dāng)（分別為64.3%，66.7%）。而外顯子19缺失突變者PFS 14.0個月，明顯長于外顯子21 L858R點突變的7.0個月（P=0.02），Jackman等[13]報道在接受TKI治療的EGFR突變患者中，外顯子19缺失患者較L858R突變者的生存期延長，本研究結(jié)果與之相似。

本研究中有9例為EGFR野生型患者，中位PFS僅為1.4個月。其中1例有效（11.1%），不能排除該病例腫瘤異質(zhì)性明顯或檢測方法假陰性可能。2012 ASCO報道TAILOR研究中，EGFR野生型患者二線接受TKI治療與多西他賽單藥相比有效率低（僅為2.2%）[14]。EGFR野生型患者應(yīng)該探討其它的治療策略。本研究中還有28例EGFR突變狀態(tài)未知，11例（39.3%）有效，21例（75%）疾病控制，PFS 7.3個月。分析發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢人群（女性、腺癌、非吸煙者）所占比例偏高。對于有優(yōu)勢臨床特征的患者，二線治療優(yōu)先考慮EGFR-TKI（如鹽酸埃克替尼）治療可能會得到比化療更佳的療效和生存。

本文觀察到的鹽酸埃克替尼副反應(yīng)輕微，相關(guān)毒副作用的發(fā)生率為50%（30例），主要為皮疹（38.3%）、腹瀉（14.2%），無1例因副反應(yīng)減停藥物。ICOGEN試驗報告的鹽酸?？颂婺崴幬锵嚓P(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率為60.5%，皮疹39.5%，腹瀉18.5%，本組的毒副反應(yīng)不高于ICOGEN試驗。

綜上所述，本項回顧性分析顯示鹽酸?？颂婺嵩谕砥趶?fù)治的NSCLC患者中具有較好的療效，副反應(yīng)輕，安全性好，EGFR突變者獲益更為明顯，老年人及PS評分較差的患者也能得到較好療效，是晚期復(fù)治NSCLC的較好治療選擇。隨著臨床上的廣泛應(yīng)用，?？颂婺岬寞熜Ъ鞍踩詫⒌玫竭M(jìn)一步的驗證。