病原菌明確的細(xì)菌性腦膜炎146 例臨床及病原學(xué)分析

張 莉 王傳清 王 藝

細(xì)菌性腦膜炎( BM) 是兒童中較為常見的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性感染性疾病。在發(fā)達(dá)國(guó)家，BM 的發(fā)病率為1.4 ～6.0/10 萬(wàn)［1，2］，病死率約為5%，發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率為其10 倍以上［3］，而且具有更高的病死率［4，5］。

BM 幸存患兒中有10% ～20%可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重后遺癥包括認(rèn)知障礙、雙側(cè)聽力喪失、運(yùn)動(dòng)障礙、癲、視力受損和腦積水，相對(duì)較輕的后遺癥包括行為問(wèn)題、學(xué)習(xí)困難、單側(cè)聽力喪失、張力減退和復(fù)視等［6～8］。國(guó)內(nèi)1月齡至15 歲BM 患兒后遺癥發(fā)生率為22.6%［9］。早期診斷和及時(shí)給予抗菌治療，進(jìn)一步選擇敏感的抗菌藥物并適當(dāng)減輕腦膜炎性反應(yīng)，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義［10］。然而，抗生素的經(jīng)驗(yàn)性用藥依賴于病原菌的構(gòu)成分布及耐藥情況，且需要結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)。為此本文回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院( 我院) 近12 年病原明確BM 患兒的臨床表現(xiàn)及病原學(xué)資料，以期為兒童BM 的臨床診治提供數(shù)據(jù)支持。

1 方法

1.1 病案檢索 檢索我院電子病案系統(tǒng)2001 年1 月至2012 年12 月住院的BM 患兒病案資料，檢索詞為化膿性腦膜炎、細(xì)菌性腦膜炎和新生兒化膿性腦膜炎。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性，病原菌檢測(cè)通過(guò)CSF 細(xì)菌革蘭染色及培養(yǎng)確定；②排除結(jié)核分枝桿菌性腦膜炎；③排除病原檢測(cè)陽(yáng)性，但病情不符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中細(xì)菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］的患兒，不具有臨床意義的污染菌株。

1.3 細(xì)菌的培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn) 患兒CSF 標(biāo)本均進(jìn)行常規(guī)細(xì)菌涂片革蘭染色及血平板、巧克力平板( 5% ～10% CO2環(huán)境) 培養(yǎng)，并進(jìn)行肉湯增菌培養(yǎng)，35℃培養(yǎng)48 h后對(duì)陽(yáng)性標(biāo)本進(jìn)行病原菌分離，細(xì)菌鑒定采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK-60 全自動(dòng)微生物分析儀，抗生素敏感性試驗(yàn)采用K-B 法及E-test 法( 青霉素G) ，耐藥率的判斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)( CLSI)2001 至2012 年判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 資料截取 調(diào)閱入選病例病史，從中截取以下資料用于分析:①一般情況:年齡、性別等；②癥狀和體征:發(fā)熱、頭痛、嘔吐、驚厥及腦膜刺激征等典型表現(xiàn)；③影像學(xué)檢查結(jié)果:采集MRI/CT 報(bào)告上的描述；④與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)的顱面、脊柱解剖異常；⑤病原菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果； ⑥急性期并發(fā)癥:硬膜下積液、腦積水等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥； ⑦出院結(jié)局:死亡或放棄治療定義為預(yù)后不良。

1.5 分組考慮 依據(jù)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)，分為0 ～28 d( 新生兒) 組、～1 歲組、～3 歲組和＞3 歲組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用WHONET5 軟件收集分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。多樣本率的顯著性差異采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 12 年間臨床診斷為BM 患兒570 例，其中CSF 病原培養(yǎng)陽(yáng)性159 例，10 株表皮葡萄球菌、1 株屎腸球菌、1 株糞腸球菌和1 株鉛黃腸球菌與臨床表現(xiàn)及CSF 生化、常規(guī)檢查結(jié)果不符，考慮為標(biāo)本污染予以排除。146 例BM 患兒進(jìn)入分析，男92 例，女54 例。新生兒組58 例(39.7%) ，～1 歲組36 例( 24. 7%) ，～3 歲 組20 例(13.7%) ，＞3 歲組32 例(21.9%) 。

2.2 臨床表現(xiàn) 如表1 所示，新生兒組出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐及腦膜刺激征的比例顯著低于～1 歲、～3 歲和＞3 歲組( P ＜0.05) ，～1 歲、～3 歲和＞3 歲組間差異不顯著?！? 歲組抽搐和CT/MRI 異常率分別為47.2%和77.8%，高于其他3 個(gè)年齡組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。＞3 歲組頭痛的發(fā)生率高于～3 歲組( P ＜0.05) 。＞3 歲組16/32 例( 50.0%) 伴有顱面或脊柱解剖異常，顯著高于新生兒組及～1 歲組。驚厥和意識(shí)障礙的發(fā)生率在4 個(gè)年齡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 不同年齡組細(xì)菌性腦膜炎患兒的臨床癥狀、體征和CT/MRI異常率比較［n( %) ］Tab 1 Clinical manifestations and CT/MRI findings of bacterial meningitis with different ages［n( %) ］

2.2 病原菌構(gòu)成 圖1 所示，146 例病原中革蘭陽(yáng)性菌占54.8%(80 株) ，以凝固酶陰性葡萄球菌( 33 株，22.6%) 、腸球菌(19 株，13.0%) 和肺炎鏈球菌(12 株，8.2%) 為主；革蘭陰性菌占45.2% ( 66/146) ，以大腸埃希菌( 30 株，20.5%) 、鮑氏不動(dòng)桿菌( 10 株，6.8%) 、腦膜炎奈瑟菌( 6株，4.1%) 為主。分析不同病原菌在4 個(gè)年齡組的構(gòu)成比，凝固酶陰性葡萄球菌( 13/33) 、大腸埃希菌( 15/30) 、腸球菌(10/19) 、金黃色葡萄糖菌( 4/7) 、克雷伯菌( 4/5) 、產(chǎn)單核李斯特(3/4) 和陰溝腸桿菌( 4/4) 在新生兒組構(gòu)成比較高；凝固酶陰性葡萄球菌( 10/33) 和大腸埃希菌( 10/30)在～1 歲組也較多見； 肺炎鏈球菌以～3 歲組構(gòu)成比最高(6/10) ，腦膜炎奈瑟菌主要見于＞3 歲組(3/6) 。

圖1 細(xì)菌性腦膜炎不同年齡組病原菌構(gòu)成Fig 1 The distribution of different pathogens in 146 bacterial meningitis cases with different ages

2.3 主要病原菌耐藥監(jiān)測(cè) 本文僅對(duì)5 株以上的病原菌耐藥結(jié)果進(jìn)行分析，表2 顯示了主要病原菌的耐藥情況，革蘭陽(yáng)性菌中無(wú)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥菌株；33 株凝固酶陰性葡萄球菌在2001 年即出現(xiàn)對(duì)青霉素、紅霉素耐藥，其中28 株產(chǎn)β 內(nèi)酰胺酶對(duì)青霉素G 耐藥，僅在2011 年出現(xiàn)對(duì)利福平耐藥菌株；12 例肺炎鏈球菌2006 年起對(duì)青霉素耐藥，均對(duì)紅霉素和克林霉素耐藥；7 株金黃色葡萄球菌中5 株為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌( MRSA) ；2008 至2010年檢出的4 例李斯特菌中2 例對(duì)青霉素敏感，均對(duì)紅霉素及頭孢唑林敏感，2010 年出現(xiàn)對(duì)頭孢呋辛耐藥。

20/30 株(66.7%) 大腸埃希菌產(chǎn)超廣譜β 內(nèi)酰胺酶( ESBLs) ，2005 年出現(xiàn)對(duì)頭孢吡肟耐藥( 累計(jì)12 株) ，2001年有1 株阿米卡星耐藥菌株，均對(duì)亞胺培南敏感；10 株鮑氏不動(dòng)桿菌在2010 年始出現(xiàn)3 株對(duì)美羅培南耐藥，對(duì)阿米卡星敏感；6 株腦膜炎奈瑟菌均對(duì)β 內(nèi)酰胺類敏感；5 株克雷伯菌和4 株陰溝腸桿菌中ESBLs 陽(yáng)性菌株分別為3(60%) 和4 株(100%) ，均對(duì)阿米卡星和亞胺培南敏感；3例銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星、哌拉西林和頭孢他啶均敏感，2009 年的1 株菌株對(duì)美羅培南和頭孢吡肟均耐藥。

表2 細(xì)菌性腦膜炎主要病原菌的抗生素耐藥情況( n/N)Tab 2 Quantity of antibiotic-resistant strains in the main pathogenic bacteria isolated from bacterial meningitis( n/N)

2.4 急性期并發(fā)癥、出院結(jié)局與病原菌的關(guān)系 63/146例(43.2%) 出現(xiàn)急性期并發(fā)癥，45、15 和3 例分別出現(xiàn)1、2和3 種并發(fā)癥。 ～1 歲組并發(fā)癥發(fā)生率最高( 66.7%，24/36) ，顯著高于新生兒組( 39.6%，23/58) 和＞3 歲組(28.1%，9/32) ，P ＜0.05。如表3 所示，急性期常見并發(fā)癥主要為硬膜下積液(17.8%) 、腦積水(13.7%) 和局部神經(jīng)損害( 聽力、視力損害及肢體癱瘓，8.9%) 。出現(xiàn)并發(fā)癥主要病原菌為大腸埃希菌( 15/30) 、凝固酶陰性葡萄球菌(14/33) 、肺炎鏈球菌(6/12) 和鮑氏不動(dòng)桿菌(6/10) ；此外大腸埃希菌出現(xiàn)2 例硬膜下積膿和1 例腦膿腫； 肺炎鏈球菌2 例出現(xiàn)顱內(nèi)血管病變。

31/146 例( 21.2%) 出院結(jié)局預(yù)后不良，其中死亡6例，放棄治療25 例。各病原菌預(yù)后不良分布: 肺炎鏈球菌5/12 例(41.7%) ，金黃色葡萄球菌2/7 例，大腸埃希菌7/30 例，鮑氏不動(dòng)桿菌2/10 例，凝固酶陰性葡萄球菌6/33例，腸球菌和產(chǎn)單核李斯特菌各2 例，克雷伯菌、陰溝腸桿菌、無(wú)乳鏈球菌、嗜血桿菌和木糖氧化產(chǎn)鹼菌各1 例。

表3 細(xì)菌性腦膜炎主要病原菌的急性期并發(fā)癥分布［n( %) ］Tab 3 Complications during the acute phase at the end of treatment according to the causal pathogens［n( %) ］

3 討論

3.1 不同年齡BM 患兒臨床表現(xiàn) 急性BM 患兒的臨床癥狀與年齡密切相關(guān)［12］，典型癥狀包括發(fā)熱、畏寒、嘔吐和頭痛等，部分患兒以抽搐為首發(fā)癥狀，意識(shí)障礙逐漸加重，出現(xiàn)腦膜刺激征。年長(zhǎng)兒易表現(xiàn)這些癥狀和體征，年齡越小，癥狀越不典型［13］。本研究病原菌明確的BM 患兒中，新生兒出現(xiàn)嘔吐和腦膜刺激征的比例僅為12.1% 和8.6%，與既往研究相近［14］，考慮到新生兒由于囟門、顱骨未閉合，顱內(nèi)高壓及腦膜刺激征不易表現(xiàn)，多表現(xiàn)為發(fā)熱、拒乳、呼吸困難、反應(yīng)差及黃疸等非特異性癥狀和體征。本組病例～1 歲組并發(fā)癥的發(fā)生率最高，與國(guó)內(nèi)李鴻等［15］報(bào)道較為一致，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該組抽搐及影像學(xué)異常比例較高，分別為47.2%和77.8%。既往研究［16～18］也提示發(fā)病年齡在1 歲內(nèi)、抽搐以及頭顱影像學(xué)的異常是影響B(tài)M 預(yù)后的危險(xiǎn)因素，因此需對(duì)上述表現(xiàn)及時(shí)識(shí)別。本研究還顯示＞3歲BM 患兒伴有顱面和脊柱等解剖異常的比例達(dá)50%，包括囊腫、腫瘤切除術(shù)后、腦脊液漏、脊髓栓系、潛毛竇和腦積水引流術(shù)后等，均易導(dǎo)致難治性和復(fù)發(fā)性BM［19，20］，因此對(duì)于這部分人群，需格外關(guān)注原發(fā)或繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)解剖異常的可能。

3.2 BM 病原菌分布特點(diǎn) 本研究BM 患兒病原菌以凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、腸球菌和肺炎鏈球菌為主，在新生兒以大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌為主。而發(fā)達(dá)國(guó)家2 月齡以下BM 患兒以B 組溶血鏈球菌、大腸埃希菌和產(chǎn)單核李斯特菌為主［21～23］，考慮與20 世紀(jì)90 年代起B(yǎng) 型流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌疫苗的廣泛應(yīng)用，明顯降低了這3 種病原菌性BM 的發(fā)病率有關(guān)。

中國(guó)不同地區(qū)BM 患兒病原構(gòu)成也存在差異，合肥1990 至1992 年B 型流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌和肺炎鏈球菌在病原構(gòu)成中總計(jì)占98.3%［9］，南寧2001 至2002年＜5 歲患兒以葡萄球菌為主［24］，北京1997 至2006 年以肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、腦膜炎雙球菌和流感嗜血桿菌為主［25］，杭州2006 至2008 年以葡萄球菌和肺炎鏈球菌為主［26］，同時(shí)各地腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率均較低( ＜50%)［27，28］，可能與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法有關(guān)。由于肺炎鏈球菌等單獨(dú)采用培養(yǎng)檢測(cè)易漏檢，結(jié)合采用實(shí)時(shí)定量PCR 方法可提高CSF病原菌的檢測(cè)陽(yáng)性率［29，30］。

3.3 病原菌抗菌藥物的耐藥監(jiān)測(cè) 本研究耐藥監(jiān)測(cè)顯示，革蘭陽(yáng)性菌對(duì)青霉素、苯唑西林等具有較高的耐藥性，多數(shù)對(duì)利福平較為敏感，未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥菌株，與近年國(guó)內(nèi)的相關(guān)報(bào)道一致［15，26，31］。利福平具較好的腦膜滲透性，對(duì)表皮葡萄球菌、MRSA、三代頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌可選擇聯(lián)合利福平治療［1，32］。大腸埃希菌對(duì)三代或四代頭孢菌素的耐藥率較高，對(duì)阿米卡星、亞胺培南和美羅培南敏感，其中美羅培南具有較好的腦膜滲透性，有效率和安全性高，耐受性好［33，34］，阿米卡星具有較大的腎毒性和耳毒性，在多重感染或經(jīng)濟(jì)限制等特殊病例中，可考慮選擇聯(lián)合用藥［35］。鮑氏不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌耐藥情況較為嚴(yán)峻，出現(xiàn)對(duì)美羅培南耐藥的多藥耐藥菌，主要由院內(nèi)感染所致，需引起關(guān)注。由于耐藥菌的增加，多項(xiàng)研究建議BM 治療采取以下更加優(yōu)化的抗生素經(jīng)驗(yàn)用藥方案［13，36］:新生兒選擇阿莫西林/氨芐西林聯(lián)合頭孢噻肟或氨基糖苷類； ＞1 月齡選擇萬(wàn)古霉素聯(lián)合三代頭孢菌素；其中萬(wàn)古霉素的優(yōu)先應(yīng)用取決于當(dāng)?shù)胤窝祖溓蚓鷮?duì)三代頭孢菌素的耐藥率是否超過(guò)1%。

3.4 急性期并發(fā)癥及出院結(jié)局 本組病例并發(fā)癥的發(fā)生率為43.2%(63/146) ，主要為硬膜下積液、腦積水和局部神經(jīng)損害，與既往研究結(jié)果相符［37，38］。有研究表明超過(guò)1/3 的BM 患兒可出現(xiàn)硬膜下積液，多能自行吸收，與神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期后遺癥無(wú)關(guān)，但與發(fā)熱的持續(xù)或復(fù)發(fā)相關(guān)［39，40］。而腦積水、腦膿腫和硬膜下積膿與BM 死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關(guān)，需要神經(jīng)外科及時(shí)干預(yù)［41］。合并腦膿腫和硬膜下積膿較為少見，發(fā)生率約為2%，Jim 等［42］報(bào)道導(dǎo)致成人該并發(fā)癥的主要致病菌為肺炎鏈球菌，也有研究表明［43］硬膜下積膿主要由厭氧菌和微需氧鏈球菌所致，少數(shù)病例與大腸埃希菌相關(guān)。本組患兒中硬膜下積膿和腦膿腫的發(fā)生率為2.1%(3/146) ，且病原菌均為大腸埃希菌，發(fā)生率為10%(3/30) ，因此對(duì)于兒童大腸埃希菌性BM 需要警惕該類并發(fā)癥。

本研究出院結(jié)局中21.2%死亡或放棄治療，其中肺炎鏈球菌性BM 不良轉(zhuǎn)歸比例較高( 41.7%，5/12) 。有研究［44，45］顯示，肺炎鏈球菌感染是影響B(tài)M 患兒預(yù)后，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡的主要因素。Edmond 等［7］對(duì)18 183 例幸存BM 患兒進(jìn)行Meta 分析表明，不同病原菌出現(xiàn)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)不同，肺炎鏈球菌性BM 后遺癥發(fā)生率最高，其中24.7%的患兒出現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥，因此臨床上應(yīng)予以關(guān)注。

本研究的不足之處和局限性: ①未將570 例BM 中病原陽(yáng)性與陰性患兒的臨床表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)照研究，以分析病原學(xué)檢測(cè)的相關(guān)因素和不良轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素；②僅觀察了出院結(jié)局的情況，未行遠(yuǎn)期后遺癥的相關(guān)分析。

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