張宏昱，王志宏，甄健存

(1.北京積水潭醫(yī)院，北京 100035;2.北京醫(yī)院，北京 100730)

隨著我國(guó)社會(huì)步入老齡化進(jìn)程，骨質(zhì)疏松癥的治療與預(yù)防將越來(lái)越受到醫(yī)療、健康福利機(jī)構(gòu)和政府以及廣大群眾的重視。北京積水潭醫(yī)院是一所以骨科為重點(diǎn)學(xué)科的綜合性“三甲”醫(yī)院，不僅骨科分科細(xì)致、齊全，而且設(shè)有全國(guó)唯一的“骨質(zhì)疏松專病門診”，具有一支多學(xué)科專家組成的骨質(zhì)疏松癥診療團(tuán)隊(duì)，在抗骨質(zhì)疏松癥藥治療方面具有較強(qiáng)的代表性[1]。自從1995年10月在全國(guó)首創(chuàng)了“骨質(zhì)疏松門診”以來(lái)，醫(yī)院每天都有大量的患者前來(lái)就診?，F(xiàn)對(duì)北京積水潭醫(yī)院2007年至2012年8月門診抗骨質(zhì)疏松癥藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，力求反映醫(yī)生和患者的用藥規(guī)律，為促進(jìn)臨床合理用藥提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

數(shù)據(jù)來(lái)源于北京積水潭醫(yī)院2007年至2012年8月門診患者電子處方，由計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)調(diào)出抗骨質(zhì)疏松藥的數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)包括品種、劑型、規(guī)格、單價(jià)、數(shù)量、金額等。采用藥物利用分析法進(jìn)行分析，即應(yīng)用銷售金額、用藥頻度(DDDs)和限定日費(fèi)用(DDC)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)藥物在臨床使用中的地位。限定日劑量(DDD值)是指為達(dá)到主要治療目的用于成人的平均日劑量，以第17版《新編藥物學(xué)》及2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)，文獻(xiàn)未收載藥品依據(jù)藥品說(shuō)明書和臨床用藥確定。DDDs=藥品消耗總量/DDD值，DDDs越大，說(shuō)明此藥使用頻率越大[2]，反映臨床對(duì)該藥的選擇傾向越大。統(tǒng)計(jì)藥品銷售金額排序(B)和DDDs排序(A)，然后求其比值(B/A)。B/A值可客觀反映銷售金額與用藥人/次是否同步，接近1.0為同步性良好，說(shuō)明其經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致。DDC=與藥品購(gòu)入量對(duì)應(yīng)的總金額/該藥的DDDs。

2 結(jié)果

2.1 各類抗骨質(zhì)疏松藥銷售金額

2007年至2012年抗骨質(zhì)疏松藥總銷售金額分別為635.01萬(wàn)元、752.76 萬(wàn)元、887.66 萬(wàn)元、1 139.79 萬(wàn)元、1 136.65 萬(wàn)元、1 007.86萬(wàn)元，呈逐年遞增趨勢(shì)。具體分類統(tǒng)計(jì)見表1。可見，降鈣素類藥物構(gòu)成比最大，其次是活性維生素D類藥物、雙膦酸鹽類藥物、鈣制劑，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑構(gòu)成比最小。

2.2 抗骨質(zhì)疏松藥銷售金額及DDDs

統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。可見，骨化三醇膠丸(蓋三淳)銷售金額排序居高不下，降鈣素類的鮭魚降鈣素注射液(密蓋息)緊隨其后，國(guó)產(chǎn)鮭魚降鈣素噴鼻劑(金爾力)稍有下滑，而進(jìn)口鮭魚降鈣素鼻噴劑(密蓋息)及阿法骨化醇軟膠囊(阿法迪三)逐年明顯上升。2012年該院新入藥品唑來(lái)膦酸注射液(密固達(dá))、依降鈣素注射液(斯迪諾)和利塞膦酸鈉片，其中唑來(lái)膦酸注射液由于其每年1次的注射頻次大大改進(jìn)了患者的依從性，效果良好，但單價(jià)較貴，在該院僅8個(gè)月銷售金額就躍居第7位，上升迅猛。由于這3種藥品是我院今年新進(jìn)藥品，故不作比較。由表2還可見，DDDs排序的前兩位藥物沒有變化，分別為碳酸鈣D3片(鈣爾奇D600片)、骨化三醇膠丸(蓋三淳)，且骨化三醇膠丸(羅蓋全)的DDDs上升迅猛，近3年日趨穩(wěn)定。直接補(bǔ)鈣是治療骨質(zhì)疏松癥的首要措施。復(fù)方鈣制劑療效確切、價(jià)格低廉、服用方便、患者樂(lè)于接受、使用較廣，自費(fèi)進(jìn)口藥維D鈣咀嚼片(迪巧)DDDs排序也上升較快，表明隨著日益上升的生活水平，越來(lái)越多的人更關(guān)注藥物自身的療效，而非幾年前把注意力都放在個(gè)人負(fù)擔(dān)的價(jià)格上。降鈣素類藥物近幾年增加了鼻噴劑，鼻噴劑DDDs明顯上升，注射劑DDDs緩慢下降，是由于鼻噴劑使用更方便、患者更易接受。

表1 2007年至2012年各類抗骨質(zhì)疏松藥銷售金額(萬(wàn)元)及構(gòu)成比(%)

表2 2007年至2012年抗骨質(zhì)疏松藥銷售金額及DDDs統(tǒng)計(jì)

2.3 抗骨質(zhì)疏松藥DDD，DDC及B/A

結(jié)果見表3?？梢?，鮭魚降鈣素注射液(密蓋息)的DDC最高，在60元左右，但呈下降狀態(tài);碳酸鈣D3片(鈣爾奇D600片)DDC始終保持最低。各類藥品價(jià)格在逐漸調(diào)整以滿足更大的適用人群，價(jià)格也是與同種進(jìn)口藥品競(jìng)爭(zhēng)的一大優(yōu)勢(shì)。阿法骨化醇軟膠囊(阿法迪三)、阿侖膦酸鈉片(固邦)、依降鈣素注射液(益蓋寧)B/A值都在1左右，同步性良好，說(shuō)明經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致。

表3 2007年至2012年抗骨質(zhì)疏松藥DDD，DDC(元)及B/A統(tǒng)計(jì)

3 討論

3.1 合理用藥分析

鈣制劑及維生素D類:補(bǔ)充鈣劑具有增加骨密度和降低椎體骨折的輕微但積極的作用。對(duì)于體弱的老年人，維生素D的需要量較大，但應(yīng)避免過(guò)度補(bǔ)充維生素D，因其可能會(huì)降低骨密度[3]。人體不能吸收和儲(chǔ)存過(guò)量的鈣，故補(bǔ)鈣每日均衡為最佳，但骨質(zhì)疏松癥靠單純的補(bǔ)鈣來(lái)預(yù)防和治療，效果并不是很理想，只有同其他類藥合用才可收到滿意的療效。降鈣素與鈣劑、維生素D聯(lián)用可提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨量，從而以降低骨折危險(xiǎn)度[4]。

雙膦酸鹽類:是人工合成的一類焦膦酸類似物，是抗過(guò)度骨溶解的新型藥物，可作為預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一線藥物[5]長(zhǎng)期應(yīng)用。雙膦酸鹽類藥與雌激素不同，不會(huì)出現(xiàn)一旦停藥則加速骨丟失的現(xiàn)象[6]。Bone等[7]用阿侖膦酸鹽對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女長(zhǎng)達(dá)10年的治療，骨吸收指標(biāo)及骨形成指標(biāo)均在1年內(nèi)下降到最低水平，10年內(nèi)一直穩(wěn)定在該水平(即正常的絕經(jīng)前水平)。該藥也是第一個(gè)被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于男性骨質(zhì)疏松的藥物，目前應(yīng)用廣泛。70 mg阿侖膦酸鈉(福善美)每周只需服用1次，國(guó)產(chǎn)阿侖膦酸鈉片(固邦片)也由以前的每日1片(10 mg)更換為現(xiàn)在的每周1片(70 mg)，此藥品服用方便，胃腸道不良反應(yīng)小，患者容易接受，市場(chǎng)前景很好。該類藥物已成為目前用于防治以破骨細(xì)胞性骨吸收為主的各種代謝性骨病及高轉(zhuǎn)化型(以骨吸收為主)骨質(zhì)疏松癥的主要藥物之一。

降鈣素類:是由哺乳動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞分泌的32個(gè)氨基酸組成的多肽激素，是治療骨質(zhì)疏松癥的輔助或二線骨吸收抑制劑。降鈣素不僅能降低骨轉(zhuǎn)化，且對(duì)骨小梁數(shù)量、結(jié)構(gòu)、形態(tài)的保持發(fā)揮著重要的作用[8]。降鈣素類藥物的另一突出特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛，對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折或骨骼變形所致慢性疼痛以及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效，因而更適合有疼痛癥狀的患者。使用降鈣素的患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)面部潮紅、惡心、注射部位刺痛、多尿、頭痛、畏寒、腹痛腹瀉等不適感，故初次使用者應(yīng)密切觀察。

雌激素類及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑:許多試驗(yàn)和臨床資料證實(shí)，雌激素缺乏引起骨丟失是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的首要原因。其主要的治療手段是雌激素替代療法，對(duì)緩解骨質(zhì)疏松癥所致的疼痛、改善更年期癥狀均有肯定效果，是別的療法所不能替代的，故雌激素為治療骨質(zhì)疏松的一線藥物[9]。其主要副作用是絕經(jīng)后陰道出血、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率以及靜脈血栓和肺栓塞危險(xiǎn)的增加[10]，故必須定期作相關(guān)檢查?？构琴|(zhì)疏松藥品雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，英國(guó)NICE建議將其[11]作為預(yù)防婦女骨質(zhì)疏松性脆性骨折的二線用藥，適用于不能接受雙膦酸鹽或?qū)﹄p膦酸鹽治療不滿意者。Delams等[12]對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女采用雷洛昔芬治療，經(jīng)4年觀察發(fā)現(xiàn)，骨形成指標(biāo)及骨吸收指標(biāo)下降，一直處于絕經(jīng)前水平。

聯(lián)合用藥:加拿大骨質(zhì)疏松防治指南認(rèn)為雙膦酸鹽與雌激素聯(lián)合治療較單藥治療有效，美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松指南則不推薦抗骨質(zhì)疏松藥聯(lián)合使用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)的骨質(zhì)疏松診療指南則未涉及聯(lián)合或序貫治療[13]。

3.2 思考

防治骨質(zhì)疏松是長(zhǎng)久的過(guò)程，由于用藥時(shí)間長(zhǎng)，所選擇的藥物尤其應(yīng)先考慮安全性。臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情及經(jīng)濟(jì)情況合理用藥，并密切關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。因此，為患者選擇最適合的制劑、劑量和治療方案具有現(xiàn)實(shí)意義。上述數(shù)據(jù)表明，該院抗骨質(zhì)疏松藥使用基本合理。

抗骨質(zhì)疏松藥的臨床治療值得關(guān)注的是聯(lián)合用藥及療效監(jiān)測(cè)，如在使用降鈣素時(shí)應(yīng)根據(jù)需要給予足量的鈣和維生素D。目前抗骨質(zhì)疏松藥的聯(lián)合應(yīng)用較為復(fù)雜，還需要大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究來(lái)明確[14]。

隨著我國(guó)的老齡化和民眾保健意識(shí)的增強(qiáng)，抗骨質(zhì)疏松藥物的用量會(huì)進(jìn)一步增長(zhǎng)，市場(chǎng)潛力巨大。同時(shí)，應(yīng)鼓勵(lì)老年人多從事戶外運(yùn)動(dòng)，進(jìn)行承重鍛煉、肌肉增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，合理的膳食，每日攝取足夠的鈣劑及維生素D，改掉不良生活習(xí)慣，提高個(gè)人生活質(zhì)量。

[1]劉海榮，王 亮，曹 敏.建立骨質(zhì)疏松俱樂(lè)部為平臺(tái)的健康教育新模式[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2010，16(4):279.

[2]丁海青.2005－2006年我院抗菌藥物應(yīng)用情況分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2007，16(9):36 －37.

[3]Eichner SF.Comparing therapies for postmenopausal osteoporosis prevention and treatment[J].Ann Pharmacother，2003，37:711 － 724.

[4]王英民，張耀南，黃公怡，等.降鈣素與鈣劑、維生素D3聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥的探討[J].中華實(shí)用醫(yī)藥雜志，2003，3(8):690.

[5]Ernandez CJ，Beaupre GS，Marcua R，et al.Aoretical analysis of the contributions of remodeling space，mineralization，and bone balance to changes in bone mineral density during alendronate treatmen[J].Bone，2001，28(3):511－516.

[6]李錦軍，宋艷霞，王志義.阿侖膦酸鈉腸溶片預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2008，11(20):1 829.

[7]Bone HG，Hosking D，Devegelaer JP，et al.Ten years，experience with adendronate of osteoporosis in postmenopausal women[J].N Engl J Med，2004，350:1 189 －1 199.

[8]Chesnut CH，Majumdar S，Newitt DC，et al.Effects of salmon calcitonin on trabecular microarchitecture as determined by magnetic resonance imaging:results from the quest study[J].J Bone Miner Res，2005，20(9):1 548－1 561.

[9]Brown JP，Josse RG.2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada[J].CMA，2002，167(10 Suppl):1－18.

[10]Rossouw JE，Anderson GL，Prentice RL，et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial[J].JAMA，2002，288(3):321 －333.

[11]Gourlay ML，Brown SA.Clinical considerations in premenopausal osteoporosis[J].Arch Intern Med，2004，164:603 － 614.

[12]Delmas PD，Ensrud KE，Adachi JD，et al.Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis four years results from a randomized clinical trial[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87:3 609 －3 617.

[13]夏維波.骨質(zhì)疏松癥的聯(lián)合治療與序貫治療[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2007，10(22):1 851.

[14]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4(1):2.