吳賽君，黃秋明

(湖北省孝感市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432000)

更昔洛韋是新型核苷類抗病毒藥。目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)注射用更昔洛韋的適應(yīng)證為免疫功能缺陷者(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎和預(yù)防可能發(fā)生于接受器官移植者的巨細(xì)胞病毒感染。研究表明，更昔洛韋體外具有抑制柯薩奇病毒復(fù)制的作用[1]，臨床上將更昔洛韋用于皰疹病毒感染和皰疹性咽峽炎等疾病的治療也屢見報道[2]。筆者對更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎的治療進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床安全有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI，1994－01至 2011－09)、萬方數(shù)據(jù)庫(1989－01至2011－09)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(1989－01至2011－09)，收集國內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用關(guān)鍵詞更昔洛韋和皰疹性咽峽炎相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):試驗設(shè)計類型為隨機(jī)對照試驗(RCT);研究對象為皰疹性咽峽炎患者;試驗組治療措施為使用更昔洛韋或加用常規(guī)對癥處理，對照組為使用其他抗病毒藥或加用常規(guī)對癥處理，如合并輕微感染加用抗生素;有明確的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，顯效即體溫恢復(fù)正常、不反復(fù)、癥狀消失，皰疹消失，有效即體溫正常、不反復(fù)，癥狀好轉(zhuǎn)，皰疹大部分消失，無效即體溫不降或升高，癥狀無好轉(zhuǎn)或加重，總有效率為顯效率和有效率之和。

排除標(biāo)準(zhǔn):以更昔洛韋和其他抗病毒藥物聯(lián)合治療用于試驗組的;將嚴(yán)重肝腎功能不全的患者或出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者作為試驗對象納入的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

閱讀最終納入的文獻(xiàn)全文，按統(tǒng)一的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價:是否采用隨機(jī)對照試驗;是否用盲法;是否做到分配隱藏;有無失訪或退出，如有，結(jié)論是否采用意向性分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足的，則發(fā)生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，評為A級;如其中存在任何一條或多條評價質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足或不清楚，則該研究存在的相應(yīng)偏倚可能性為中等，評為B級;如其中有任何一條或多條完全不滿足或未使用或不正確，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為高度可能，評為C級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan4.2.2軟件，各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗，如存在異質(zhì)性(P＞0.05)，則采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型;分類變量采用優(yōu)勢比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)表示;采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。以療效和不良反應(yīng)作為藥物評價指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

以更昔洛韋和皰疹性咽峽炎為關(guān)鍵詞共檢索到42篇文獻(xiàn)，通過閱讀題名和摘要排除無關(guān)文獻(xiàn)共6篇，閱讀全文后排除診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、設(shè)計錯誤和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)共21篇，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)為15篇，共2 145例患者納入研究。

2.2 納入研究的基本特征

納入的 15 個研究[1－15]中，有 10 個[3－4，6－7，8，10，12，14－15，17]明確提及患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，5 篇[1－2，5，9，13]未明確提及，但具體描述了患者的相關(guān)診斷癥狀，其描述與有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究描述一致，故也視為有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)的其基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果，15個研究均提及“隨機(jī)”但未描述具體方法;未提及“盲法”和“分配隱藏”;僅文獻(xiàn)[12]提及“退出或失訪”10例，其余均未提及;治療組與對照組患者基線資料比較均相似;文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為“C”級。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.3 Meta分析結(jié)果

臨床療效:有15個研究共2 145例患者納入分析，其中治療組1 096例，對照組1 049例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.87，說明各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，對效應(yīng)量進(jìn)行合并，OR(fix)=5.57，95%CI=(4.20，7.37);顯著性檢驗Z=11.96(P＜0.000 01)，顯示治療組療效優(yōu)于對照組。

敏感分析:15 個研究中有 4 個研究[3，11，14，16]其置信區(qū)間過大，見圖1，懷疑文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可疑，考慮其是否存在發(fā)表偏倚，對本Meta分析的結(jié)果會產(chǎn)生夸大影響，所以排除這4項研究，對數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析。經(jīng) χ2檢驗，P=0.97，采用固定效應(yīng)模型，見圖 2，其OR(fix)=4.73，95%CI=(3.46，6.46);顯著性檢驗Z=9.77(P＜0.000 01)，表明治療組敏感性優(yōu)于對照組。

圖1 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎臨床療效的Meta分析

圖2 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎敏感性的Meta分析

圖3 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖4 兩組對比分析的漏斗圖

不良反應(yīng):共有 10 個研究[3，5－6，8－12，14－15]1 305 例患者納入分析，χ2檢驗P=0.001，故用隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖 3，OR(Radom)=1.52，95%CI=(0.52，4.44);顯著性檢驗(Z=0.77，P=0.44)，說明兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著性差異。

2.4 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖提示發(fā)表偏倚的可能性，由圖4可見治療組的療效結(jié)果存在發(fā)表偏倚。

3 討論

皰疹性咽峽炎是一種急性上呼吸道感染，大多由柯薩奇A組病毒感染引起，其治療方案主要是對癥處理及抗病毒治療，但目前尚沒有針對性較強(qiáng)的抗病毒藥物，臨床主要用病毒唑等廣譜抗病毒藥物治療。

Meta分析結(jié)果顯示，更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎的療效優(yōu)于對照組。但限于本文納入分析的文獻(xiàn)數(shù)量有限，質(zhì)量較差(均為C級)，各試驗設(shè)計不夠完善，試驗是否使用盲法、是否做到分配隱藏都沒有提及，患者出院后是否對其進(jìn)行隨訪等問題均未提及，這些都影響了Meta分析結(jié)果的可靠性。

另外，納入的文獻(xiàn)針對不良反應(yīng)的研究過于簡單。注射用更昔洛韋的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，調(diào)整靜脈滴注速度后即好轉(zhuǎn)，偶有皮疹和白細(xì)胞下降等血液系統(tǒng)反應(yīng)，停藥后1周或?qū)ΠY處理后，癥狀多可得到緩解或恢復(fù)正常[18]，表明更昔洛韋的藥品不良反應(yīng)發(fā)生是可逆的;兒童使用更昔洛韋后藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[18]，雖不排除兒童對此藥較敏感，但也因此提示兒童使用該藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎;另外更昔洛韋能透過血腦屏障，在用藥后期可能出現(xiàn)神經(jīng)損害癥狀，可誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[19]，故臨床對療程較長的患者更應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測。

綜上所述，目前尚不能證明更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎的療效優(yōu)于常規(guī)治療的結(jié)論，臨床在使用更昔洛韋時仍需權(quán)衡利弊慎重使用。其療效與安全性尚有待臨床多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來證實。

[1]汪 嵐，王衛(wèi)華.更昔洛韋抗柯薩奇病毒B3作用初步觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2002，23(6):627 －628.

[2]王 薇，覃 貝，林 海.2007年國內(nèi)更昔洛韋的臨床應(yīng)用概況[J].中國藥師，2009，12(4):528 －529.

[3]彭 曄，岳 鵬.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎30例臨床觀察[J].新醫(yī)學(xué)，2005，36(6):339 －340.

[4]王 磊，王 鶯，王義紅.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎50例的臨床療效觀察報道[J].哈爾濱醫(yī)藥，2009，29(3):24.

[5]李金水，鮑志強(qiáng)，吳志敏.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎68例療效體會[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報2008，29(24):3 011.

[6]戴憲國，方洪興，莫純堅.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎162例療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志2006，6(3):465－466.

[7]李建紅.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎216例療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實踐雜志 2008，17(12):998.

[8]柳丙昌.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(16):2 498 －2 499.

[9]黃瑞紅，麥澤英，莫采鳳.更昔洛韋治療小兒皰疹性咽峽炎的臨床療效觀察[J].廣西醫(yī)學(xué)，2006，28(9):1 394 －1 395.

[10]呂長剛.更昔洛韋治療小兒皰疹性咽峽炎45例療效觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2010，22(7):843.

[11]倪軍萍.更昔洛韋治療小兒皰疹性咽峽炎臨床分析[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2009，8(5):24 －25.

[12]張莘蘭，高麗杰.更昔洛韋治療小兒皰疹性咽峽炎的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6(5):125 －126.

[13]厲敏香，張 英，黃桂花.更昔洛韋利巴韋林治療皰疹性咽峽炎的療效觀察[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2004，6(7):593.

[14]陳洪國.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎臨床觀察[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥雜志，2007，14(4):35.

[15]盛 瑤，崔曉明，錢紅萍.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16(19):2 689.

[16]賈宇濤.更昔洛韋霧化吸入治療皰疹性咽峽炎療效分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2007，4(3):84.

[17]張福榮，李建峰，魏恩煥，等.更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎療效觀察[J].中國藥師雜志，2004，6(12):1 712.

[18]陳 蓉.注射用更昔洛韋不良反應(yīng)分析[J].天津藥學(xué)，2010，22(3):21－22.

[19]杜士明，冉培紅.更昔洛韋的不良反應(yīng)和藥物相互作用[J].中國藥師，2006，9(9):859 －860.