甘景梨段惠峰 楊家明史振娟高存友曹麗娟祝希泉梁學(xué)軍趙蘭民張夏蓮

精神分裂癥的質(zhì)子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）研究發(fā)現(xiàn)，患者多個腦區(qū)如前額葉、丘腦、海馬、扣帶回等存在N-乙?；扉T冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）與肌酸復(fù)合物（creatine compounds，Cr）比值低于正常人，可能存在神經(jīng)元的損害[1-4]?？咕癫∷幬锟梢栽黾泳穹至寻Y患者前額葉和丘腦的NAA濃度[5]，改善陰性癥狀、陽性癥狀和認(rèn)知功能，患者NAA濃度與臨床癥狀密切相關(guān)[6]。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以提高皮層的興奮性[7]，改善精神分裂癥患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能[8-9]。腦成像技術(shù)與rTMS結(jié)合，可以直接監(jiān)控rTMS在大腦中產(chǎn)生的作用，指導(dǎo)科學(xué)研究和臨床應(yīng)用。因此，本研究假設(shè)rTMS的作用機制也可能通過調(diào)整腦內(nèi)NAA濃度而達(dá)到治療效果。本研究應(yīng)用多體素1H-MRS分析10Hz rTMS治療前后，精神分裂癥患者前額葉和丘腦神經(jīng)生化物質(zhì)代謝的變化，以探討rTMS對神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的影響和治療效果，并與藥物治療進(jìn)行比對以驗證該假設(shè)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年9月至2013年3月在全軍精神疾病防治研究所住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前14d內(nèi)未服用過抗精神病藥物，無長效抗精神病藥物使用史，陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥60分；③年齡18～45歲，右利手；④配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①MRI發(fā)現(xiàn)存在腦器質(zhì)性病變者；②伴有嚴(yán)重軀體疾病者，如心、肝、腎等疾患或內(nèi)分泌疾病等；③有改良電抽搐治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）或rTMS治療史者；④有rTMS禁忌癥者；③物質(zhì)或酒精依賴、精神發(fā)育遲滯者；④妊娠期或哺乳期女性。共入組68例，根據(jù)入院順序編號，按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組。研究組35例，其中男22例，女13例；年齡18～44（25.1±4.4）歲；受教育年限 8～15（12.2±2.9）年；口腔溫度36.6～37.2（36.9±0.2）℃；病程3～40個月，中位數(shù)為17個月。對照組33例，其中男22例，女11例；年齡 18～45（25.3±4.6）歲；受教育年限 7～14（11.8±2.6）年；口腔溫度36.6～37.2（36.9±0.3）℃；病程2～45個月，中位數(shù)為11個月。2組的性別構(gòu)成（χ2=0.11，P=0.74）、年齡（t=0.18，P=0.85）、受教育年限（t=0.60，P=0.55）、口腔溫度（t=0.16，P=0.87）、病程（Z=1.72，P=0.08）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究得到解放軍第九十一中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。由2位精神科主治醫(yī)師根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)面檢確定研究對象，經(jīng)研究對象或其監(jiān)護(hù)人知情同意并簽字。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 研究組聯(lián)合應(yīng)用利培酮片和rTMS治療，對照組只給予利培酮片口服。利培酮片（維思通，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，1mg，片劑）起始劑量1mg/d，逐漸增至最大治療劑量4～6mg/d。以最大療效和最小不良反應(yīng)為用藥原則，由經(jīng)治醫(yī)師依據(jù)患者的癥狀及對治療的反應(yīng)調(diào)整藥物劑量[11]。

研究組rTMS治療使用英國Magstim公司生產(chǎn)的Rapid2經(jīng)顱磁刺激儀，“8”字型刺激線圈。采用100%的運動閾值（motor threshold，MT），MT為通過刺激運動皮質(zhì)區(qū)引起對側(cè)拇指抽動的最小值。治療部位選擇左側(cè)前額葉背外側(cè)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），通過10/20國際腦電圖標(biāo)準(zhǔn)電極放置法，選取F3點。將線圈緊貼頭皮放置，采用10Hz的高頻刺激，20序列，每序列4s，刺激間隔56s，每次治療持續(xù)約20min，每周連續(xù)5次，共20次。

治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)時以抗精神病藥物劑量的調(diào)整為主，若出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，積極給予單次對癥處理，原則上影響腦內(nèi)乙酰膽堿代謝的藥物盡量少用。

1.2.2 MRI及1H-MRS檢查 所有患者入組后治療前和治療4周后分別進(jìn)行MRS檢查。檢查時間統(tǒng)一安排在16:30～18:00，檢查室溫度18～22℃。采用德國Siemens Avanto l.5T超導(dǎo)型MRI成像系統(tǒng)，腦區(qū)定位、感興趣區(qū)選擇、檢查時間均嚴(yán)格按照文獻(xiàn)[6]的方法完成，先行在軸位T1加權(quán)成像上定位，選取雙側(cè)前額葉和雙側(cè)丘腦對稱部位相同容積的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），保證同一受檢者左右側(cè)及不同受檢者之間的一致性，采用1個體素10mm×10mm×15mm體積為測量單位。前額葉選取雙側(cè)側(cè)腦室前角的前方白質(zhì)區(qū)，并避開腦溝和側(cè)腦室前角內(nèi)腦脊液的影響，丘腦選取側(cè)腦室后角的前方。分析指標(biāo)為NAA/Cr、膽堿復(fù)合物/肌酸復(fù)合物（Cho/Cr）。

1.2.3 臨床癥狀及安全性評估 采用PANSS分別于患者治療前和治療4周后評估臨床癥狀，由經(jīng)過培訓(xùn)的2位主治醫(yī)師完成，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）值為 0.86，研究數(shù)據(jù)采用2人評分的平均值。以PANSS減分率[減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%]作為療效評價的指標(biāo)，PANSS減分率≥50%為有效，20%～50%為改善，＜20%為無效[10]。治療過程中的不良反應(yīng)采用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評估[11]。所有患者于治療前后均接受血常規(guī)、血糖、肝腎功能、心電圖和腦電圖檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。2組間治療效果、不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗；一般資料、治療劑量、TESS評分的比較應(yīng)用獨立樣本t檢驗；2組NAA/Cr、Cho/Cr代謝物比值和PANSS量表得分等治療前后的數(shù)據(jù)應(yīng)用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，自身治療前后的比較應(yīng)用配t檢驗。檢驗水準(zhǔn)ɑ為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.11H-MRS代謝指標(biāo)比較 左側(cè)前額葉（F時間=4.21，P=0.04）及左側(cè)丘腦（F時間=4.13，P=0.04）NAA/Cr值的時間效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，NAA/Cr值、Cho/Cr值的分組效應(yīng)、時間與分組的交互效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步比較分析，研究組治療后左側(cè)前額葉（t＝2.18，P=0.03）、左側(cè)丘腦（t＝2.16，P=0.03）NAA/Cr值高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療后與治療前比較，左側(cè)前額葉、左側(cè)丘腦NAA/Cr值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療效果比較 PANSS總分（F時間=9.27，P＜0.01）、陽性癥狀分（F時間=7.25，P＜0.01）、陰性癥狀分（F時間=8.23，P＜0.01）及一般病理分（F時間=9.86，P＜0.01）的時間效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，分組效應(yīng)、時間與分組的交互效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步比較分析，研究組、對照組治療后PANSS總分及各因子分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

研究組利培酮平均治療劑量（3.07±0.32）mg/d、最大劑量（3.43±0.38）mg/d，對照組平均治療劑量（3.66±0.32）mg/d、最大劑量（4.32±0.43）mg/d。2組間平均治療劑量（t=7.60，P＜0.01）和最大劑量（t=9.06，P＜0.01）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究組治療有效22例，改善10例，無效3例；對照組治療有效20例，改善9例，無效4例。2組治療效果無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.23，P=0.89）。

2.3 安全性比較 治療前后研究組、對照組的血常規(guī)、血糖、肝腎功能、心電圖、腦電圖，均無明顯異常。治療過程中2組患者均未使用鹽酸苯海索片，不良反應(yīng)程度均較輕微，部分自行緩解，部分經(jīng)相應(yīng)處理明顯減輕。研究組副反應(yīng)的發(fā)生率為12/35，對照組為12/33，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.03，P=0.86）。治療后研究組TESS總分（6.12±2.48）分，對照組（7.14±2.30）分，2組無統(tǒng)計學(xué)差異（t=1.77，P=0.08）。

表1 研究組與對照組1H-MRS代謝指標(biāo)（±s）

表1 研究組與對照組1H-MRS代謝指標(biāo)（±s）

1）與治療前比較，經(jīng)配對 t檢驗，P＜0.05

組別研究組治療前治療后對照組治療前治療后n NAA/Cr左前額葉 右前額葉Cho/Cr左前額葉 右前額葉NAA/Cr左丘腦 右丘腦Cho/Cr左丘腦 右丘腦35 35 1.40±0.30 1.56±0.321)1.37±0.28 1.48±0.30 1.13±0.20 1.07±0.19 1.10±0.19 1.08±0.18 1.39±0.31 1.55±0.321)1.41±0.31 1.49±0.33 1.14±0.18 1.09±0.17 1.12±0.19 1.11±0.17 1.14±0.21 1.10±0.19 33 33 1.39±0.31 1.47±0.34 1.40±0.32 1.47±0.33 1.11±0.22 1.09±0.19 1.12±0.19 1.10±0.20 1.40±0.32 1.49±0.29 1.43±0.31 1.49±0.29 1.15±0.20 1.08±0.21

表2 研究組與對照組治療前后PANSS評分比較（分，±s）

表2 研究組與對照組治療前后PANSS評分比較（分，±s）

1）與治療前比較，經(jīng)配對t檢驗，P＜0.01

組別研究組治療前治療后對照組治療前治療后n 總分 陽性癥狀分 陰性癥狀分 一般病理分35 35 86.11±9.63 47.78±6.141)20.11±5.52 13.24±2.531)21.30±4.68 12.23±2.611)44.69±6.42 22.29±4.081)33 33 85.18±10.1 48.93±6.881)19.51±5.17 14.04±2.761)21.27±4.77 13.58±3.401)44.39±6.81 21.31±4.721)

3 討論

抗精神病藥物的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者治療后前額葉、前扣帶回的NAA/Cr值、Cho/Cr值均無明顯改變[12-14]；單一應(yīng)用利培酮片治療后，精神分裂癥首發(fā)患者前額葉和丘腦的NAA/Cr值、Cho/Cr值均無顯著改變[15]。本研究結(jié)果顯示，單用利培酮治療4周，精神分裂癥患者前額葉和丘腦的NAA/Cr值、Cho/Cr值均無明顯變化，與上述研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物可能通過增加腦區(qū)和不同細(xì)胞培養(yǎng)物中腦源性神經(jīng)生長因子的表達(dá)，抑制神經(jīng)異常興奮的損害，增加神經(jīng)可塑性，而具有神經(jīng)保護(hù)作用[16-17]。但是，本研究中藥物治療4周后NAA/Cr值較治療前增加不明顯，并未表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，分析很可能與治療周期較短有關(guān)，單純應(yīng)用利培酮治療4周對精神分裂癥患者1H-MRS的影響可能不明顯，抗精神病藥物的神經(jīng)元保護(hù)作用暫未表現(xiàn)出來。

目前，利培酮聯(lián)合rTMS治療對精神分裂癥患者1H-MRS代謝指標(biāo)變化影響的研究未見有報道。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，應(yīng)用利培酮聯(lián)合rTMS治療的精神分裂癥患者左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦的NAA/Cr值升高，提示經(jīng)過4周治療，神經(jīng)元損害得到一定的改善。本研究中治療后患者的左側(cè)前額葉、左側(cè)丘腦NAA/Cr值的時間效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，說明患者治療后左側(cè)前額葉、左側(cè)丘腦的NAA/Cr值增加。由于僅給予利培酮治療4周，未對腦神經(jīng)生化代謝物質(zhì)產(chǎn)生明顯影響，因此似可說明左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦神經(jīng)元損害的改善與應(yīng)用rTMS有關(guān)：rTMS可能促進(jìn)藥物更好地發(fā)揮抗精神病作用，修復(fù)神經(jīng)元；也可能具有獨立作用，促進(jìn)神經(jīng)元功能和（或）結(jié)構(gòu)的修復(fù)。分析rTMS的作用很可能與以下因素有關(guān)：TMS可促進(jìn)腦缺血大鼠神經(jīng)元增殖和功能改善[18]；能夠抑制大鼠缺血—再灌注損傷急性期單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的過量釋放，從而減輕單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，保護(hù)腦組織[19]；促進(jìn)體外培養(yǎng)的海馬原代神經(jīng)元突起生長[20]。

本研究顯示，經(jīng)過利培酮聯(lián)合rTMS治療的精神分裂癥患者，未見有明顯的不良反應(yīng)，治療效果、不良反應(yīng)的發(fā)生均與單用利培酮治療相當(dāng)，而利培酮的平均劑量及最大劑量均小于單用利培酮治療組。因此，抗精神病藥物聯(lián)合應(yīng)用rTMS能有效地改善精神分裂癥患者的臨床癥狀，可以減少抗精神病藥物的治療劑量。rTMS與藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以避免藥物合用時的相互作用，有可能增強患者對藥物的敏感性。但本研究尚缺少與單一應(yīng)用rTMS治療的比較，無法區(qū)分NAA/Cr值的變化是rTMS的直接作用，還是rTMS與利培酮的協(xié)同作用，且治療周期較短，樣本量較小，缺乏rTMS不同刺激部位的比較。因此，增加獨立應(yīng)用rTMS治療的研究，延長研究周期，增加樣本量，選擇合適的刺激參數(shù)，探討最佳刺激部位是今后研究努力的方向之一。

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