韓月芝 王岳 蘇平菊

鹽酸二甲雙胍為口服降糖藥，用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。本試驗以市售鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))為參比制劑，以自制素片為自制制劑，進行體外溶出行為的對比研究，試驗結(jié)果如下。

1 試驗方法［1］

取市售參比制劑，依照《中國藥典》(2010年版)二部附錄溶出度項下第一法，分別以0.1N鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘 100 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng) 5，10，15，30，45，60 min，取溶液 5 ml(每次取樣后補加同溫度的溶出介質(zhì)5 ml)，濾過，取續(xù)濾液，直接測定或適當稀釋，依照紫外分光光度法在233nm波長處測定吸光度，按C4H11N5·HCl的吸收系數(shù)(E1%1cm)為798計算每片的釋放量，以各時間點的6片平均累積溶出量(%)為縱坐標作溶出曲線。同法繪制自制制劑的溶出曲線，并進行比較。

2 試驗結(jié)果

(1)0.1N鹽酸溶出介質(zhì)中各取樣時間點鹽酸二甲雙胍片的溶出情況表及溶出曲線，見表1及圖1。

表1 0.1N鹽酸溶液中累計溶出率(%)

圖1 0.1N鹽酸溶液中兩種片劑溶出曲線對比圖

由圖可見，鹽酸二甲雙胍因在0.1N鹽酸中溶解度較小，以該溶劑作為溶出介質(zhì)，溶出不完全，15 min溶出達到平衡，僅溶出不到40%。

(2)pH4.5醋酸鹽緩沖液中各取樣時間點鹽酸二甲雙胍片的溶出情況表及溶出曲線，見下表2及圖2。

圖2 pH4.5醋酸鹽緩沖液中兩種片劑溶出曲線對比圖

表2 pH4.5醋酸鹽緩沖溶液中累積溶出率(%)

由圖可見，鹽酸二甲雙胍在pH4.5緩沖液中溶出度增大，15 min溶出達到平衡，溶出80%以上，但仍未完全溶出。(3)pH6.8磷酸鹽緩沖液中各取樣時間點鹽酸二甲雙胍片的溶出量情況表及溶出曲線，見下表3及圖3。

表3 pH6.8磷酸鹽緩沖溶液中累積溶出率(%)

圖3 pH6.8磷酸鹽緩沖液中兩種片劑溶出曲線對比圖

由圖可見，鹽酸二甲雙胍在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出完全，10 min溶出達85%以上。(4)水中各取樣時間點鹽酸二甲雙胍片的溶出量情況表及溶出曲線，見下表4及圖4。

圖4 水中兩種片劑溶出曲線對比圖

表4 水中累積溶出率(%)

由圖可見，鹽酸二甲雙胍易溶于水，在水中溶出完全，10 min溶出達80%以上，15 min溶出達到平衡。

3 試驗評價

采用美國FDA推薦使用的f2相似因子法來評價自制試驗藥品與市售對照藥品的體外釋放度差異，以考察其內(nèi)在質(zhì)量的相似性。f2相似因子的計算公式如下：

式中，Rt為t時對照藥品的釋放度;Tt為t時試驗藥品的釋放度;n為取樣點的個數(shù)。f2實際上量度了2條溶出曲線之間累積釋放度的相似性。f2越大，表明2條體外溶出曲線差異越小，如果50≤2≤100，可認為2種制劑的溶出曲線相似;完全相同的2條溶出曲線，其f2=100。計算上述四種溶出介質(zhì)中2值(溶出率大于85%的點只取一個)，結(jié)果見表5。

表5 不同溶出介質(zhì)中溶出曲線的2值

根據(jù)溶出曲線相似性的判斷標準，試驗藥品與對照藥品在四種溶出介質(zhì)中的溶出行為相似，體外溶出度無顯著性差異。

［1］ 國家藥典委員會．中國藥典(二部)．北京，化學(xué)工業(yè)出版社，2010：附錄86．