2-氟-4，5-二氯硝基苯的合成

蔣 銳，董燕敏，楊金會，趙天生，陳興權(quán)＊

（1.常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164；2.寧夏大學(xué)能源化工重點實驗室，寧夏 銀川 750021）

2-氟-4，5-二氯硝基苯是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。可用于制備具有高抗菌活性的6，7-二氯-2-氨基苯并咪唑二聚物［1］；合成作為受體激動劑來治療神經(jīng)紊亂的7，8-二氯-11-哌嗪基-二苯并［1，4］二氮雜卓［2］；此外，尚能制備苯磺酰胺類化合物，這是一種高效的CCR2類拮抗劑，可顯著地減少臨床炎癥［3］；近來，亦有報道合成嘧啶羧酸及其衍生物，如2-（4，5-二氯-2-氟苯基）-6-氨基-5-氯-4-嘧啶甲酸，它們是一種廣譜、高效的除草劑［4］。目前未見有2-氟-4，5-二氯硝基苯合成方法的報道，因此，開發(fā)一條合成路線十分必要。

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

4-氟苯胺，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99%，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；乙酸酐，AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；SO2Cl2，CP，江蘇省常州市旭東化工有限公司；N-氯代丁二酰亞胺（NCS），AR，江蘇強(qiáng)盛化工有限公司；二氯海因，AR，無錫美華化工有限公司；CuCl，AR，上海新寶精細(xì)化工廠；NaNO2，AR，江蘇強(qiáng)盛化工有限公司；KNO3，AR，江蘇徐州永嘉化工有限公司。

AVANCEⅢ核磁共振分析儀，瑞士Bruker公司；SP-6890氣相色譜儀，魯南瑞虹化工儀器有限公司。

1.2 分析方法

定性分析：核磁共振分析以CDCl3或DMSO-d6為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)。NMR樣品管直徑5mm，長20cm，掃描頻率范圍為3～1100MHz，掃描速度為2Hz／s。

定量分析：氫火焰離子化檢測器（FID），色譜柱為OV-17毛細(xì)管柱，柱徑0.25mm，柱長30 m，檢測器溫度300℃，汽化室溫度300℃，采用程序升溫控制：初始溫度150℃，保留1min，以10℃／min的速率升溫至280℃，保留5min。產(chǎn)物的定量計算統(tǒng)一采用內(nèi)標(biāo)因子校正的面積歸一化方法。

1.3 合成實驗

2-氟-4，5-二氯硝基苯（1）的合成路線如下所示：

1.3.1 4-氟乙酰苯胺（3）的合成

向反應(yīng)容器中依次加入化合物（2）（11.1g，0.10mol）、1，2-二氯乙烷（40mL），升溫至40℃，滴加乙酸酐（12.3g，0.12mol）。滴加完畢后，緩慢加熱至回流，回流反應(yīng)1h，然后水蒸氣蒸餾。1，2-二氯乙烷蒸完后，趁熱將反應(yīng)液倒入碎冰中，靜置，抽濾，得白色固體（3）（14.7g，95.9%），m.p.152～154℃（文獻(xiàn)值［5］：152～154℃），純度99.8%（GC 法）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：9.97（s，1H，—NHCO—），7.60～7.57（dd，J1＝7.0Hz，J2＝4.2Hz，2H，ArH），7.14～7.10（t，J＝7.0Hz，2H，ArH），2.03（s，3H，—COCH3）。

1.3.2 2-氯-4-氟乙酰苯胺（4）的合成

向反應(yīng)容器中加入（3）（15.3g，0.10mol）、CHCl3（40mL），室溫下滴加 SO2Cl2（15.2g，0.11mol），滴加完畢后，緩慢加熱至回流，TLC跟蹤至原料反應(yīng)完。反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，旋蒸除溶劑。將所得的粗品溶于熱的CH3CH2OH（30mL）中，在攪拌下加入活性炭（1.5g），抽濾，將濾液在攪拌下倒入H2O（200mL）中，靜置，抽濾，75%乙醇溶液重結(jié)晶得白色針狀晶體（4）（14.9g，79.1%），m.p.114～116 ℃（文獻(xiàn)值［6］：115～116 ℃），純度99.6%（GC 法）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：7.67～7.63（m，J＝8.4Hz，1H，ArH），7.49～7.47（dd，J1＝6.8 Hz，J2＝2.0Hz，1H，ArH），7.23～7.19（dt，J1＝11.6Hz，J2＝4.6Hz，1H，ArH），2.08（s，3H，—COCH3）。

1.3.3 2-氯-4-氟苯胺（5）的合成

向反應(yīng)容器中加入（4）（18.8g，0.10mol），攪拌下緩慢加入NaOH水溶液（8.8g NaOH溶于79.2g H2O中），緩慢升溫至回流，保溫反應(yīng)3.5h，反應(yīng)結(jié)束。將產(chǎn)品倒入H2O（200mL）中，靜置，抽濾，濾液分層，水相用CH2Cl2（30mL×3）萃取，合并有機(jī)相，用2%的NH4Cl水溶液洗至pH為8.0，再水洗（30mL×3），最后用無水Na2SO4干燥，抽濾，旋蒸除溶劑。減壓蒸餾，得無色透明液體（5）（10.8g，73.6%），純度99.1%（GC 法）。1H NMR （400MHz，CDCl3），δ：7.03～7.00（dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.2Hz，1H，ArH），6.83～6.79 （dt，J1＝11.2Hz，J2＝4.4Hz 1H，ArH）6.72～6.68（dd，J1＝7.2Hz，J2＝4.0Hz，1H，ArH），3.89（s，2H，ArNH2）。

1.3.4 3，4-二氯氟苯（6）的合成

向反應(yīng)容器中加入濃 HCl（30mL）、CH3COOH（20g，0.33mol），攪拌下緩慢加入（5）（14.5g，0.10mol）。于60～65℃下保溫反應(yīng)0.5h。降溫至50℃，加入CuCl（5.94g，0.060 mol），攪拌0.5h，在此溫度下滴加由NaNO2水溶液（8.28g NaNO2溶于24.8g H2O中）。滴加完畢后，保溫反應(yīng)至結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，攪拌下將產(chǎn)品倒入H2O（150mL）中，靜置，分出有機(jī)相，水相用1，2-二氯乙烷（30mL×3）萃取，合并有機(jī)相。水（30mL×3）洗有機(jī)相，再用5%NaHCO3水溶液洗至中性，無水Na2SO4干燥，抽濾，旋蒸除溶劑。減壓蒸餾，得無色透明液體（6）（7.95g，48.0%），純度99.6%（GC 法）。1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：7.42～7.40（dd，J1＝7.0Hz，J2＝4.2Hz，1H，ArH），7.22～7.20（dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH），6.97～6.93（ddd，J1＝8.4Hz，J2＝5.4Hz，J3＝1.6Hz，1H，ArH）。

1.3.5 2-氟-4，5-二氯硝基苯（1）的合成

向反應(yīng)容器中加入濃H2SO4（40mL）和（6）（16.5g，0.10mol），在20～25℃分批加入KNO3（10.1g，0.10mol），加完后，保溫反應(yīng)至結(jié)束后。將產(chǎn)品倒入冰水（500mL）中，靜置分出有機(jī)相，水相用CH2Cl2（30mL×3）萃取，合并有機(jī)相，水（50mL×3）洗有機(jī)相，無水Na2SO4干燥，抽濾，旋蒸除溶劑。減壓蒸餾，得淡黃色透明液體（1）（16.0g，74.9%），純 度 98.4% （GC 法）。1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.23～8.22（d，J＝5.6Hz，1H，ArH），7.49～7.47（d，J＝8.0Hz，1H，ArH）。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成4-氟乙酰苯胺（3）的最佳工藝

在合成（3）時，考察了乙酰化試劑、原料配比等對目的產(chǎn)物收率的影響。結(jié)果表明：在化合物（2）為0.10mol、40mL 1，2-二氯乙烷為溶劑、CH3COCl為乙?；噭r，目的產(chǎn)物的收率為90%。而乙酸酐作為乙?；噭r目的產(chǎn)物的收率可達(dá)95.9%。所以，后續(xù)研究選擇乙酸酐作為乙?；噭?/p>

圖1是原料配比對化合物3收率的影響。由圖1可知：在加入乙酸酐后從20min到80min，收率快速增加，此階段乙酸酐的濃度高，反應(yīng)速度快。該反應(yīng)的最佳配比為n（化合物2）∶n（乙酸酐）＝1∶1.2。

圖1 原料配比對產(chǎn)物收率的影響

2.2 合成2-氯-4-氟乙酰苯胺（4）的最佳工藝

在合成化合物（4）時，考察了氯代試劑、溶劑以及反應(yīng)溫度等對其收率的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 氯代試劑、溶劑對產(chǎn)物收率的影響

由表1可見：在CHCl3為溶劑，溫度60～62℃（回流溫度）反應(yīng)13h，化合物（3）與SOCl2進(jìn)行氯代時，化合物4的收率為78.9%，明顯高于同情況下的另外三者。在CH3COOH為溶劑，溫度40～50℃條件下，化合物3與濃 HCl／H2O2進(jìn)行氯代時，反應(yīng)19h，化合物（4）的收率高達(dá)80.3%，也明顯高于同情況下的另外三者。但考慮到Cl2的毒性，在工業(yè)化生產(chǎn)中，勢必存在巨大的安全隱患，此外副產(chǎn)的HCl對設(shè)備具有腐蝕性。所以，選擇收率相對稍低的合成工藝，即以CHCl3為溶劑，SO2Cl2為氯代試劑，回流條件作為最佳方案。

2.3 合成2-氯-4-氟苯胺（5）的最佳工藝

2.3.1 NaOH用量的影響

圖2是NaOH的用量對化合物5收率的影響。由圖2可知：NaOH的用量對化合物5的最終收率沒有顯著的影響。考慮到成本與能耗，選擇化合物4與NaOH的摩爾比為1∶2.2為最佳方案。

圖2 NaOH的用量對產(chǎn)物收率的影響

2.3.2 催化劑的影響

圖3是催化劑對反應(yīng)的影響。

圖3 催化劑對反應(yīng)的影響

由圖3可知：催化劑的加入對化合物（5）的最終收率沒有顯著的影響。但加入化合物（4）質(zhì)量5%的CH3CH2OH作為催化劑，與未加入催化劑相雙，反應(yīng)時間縮短了60min，大大縮短了反應(yīng)時間，提高了水解反應(yīng)的效率。

2.4 合成3，4-二氯氟苯（6）的最佳工藝

本過程采用“高溫”重氮化方法［7］來制備目的產(chǎn)物。為提高產(chǎn)物的收率并考察各因素對收率的影響。根據(jù)預(yù)實驗，從保溫溫度／℃（A）、重氮化反應(yīng)溫度／℃（B）、原料與CuCl的摩爾比（C）以及原料與NaNO2的摩爾比（D），四個因素設(shè)計正交實驗合成目的產(chǎn)物。

表2 正交實驗因素及水平

表3 正交實驗結(jié)果分析

由表3可以看出，A，B，C，D這四個因素中，重氮化反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率影響最大，其次是原料與NaNO2的配比以及保溫溫度，原料與CuCl的配比對產(chǎn)物收率影響最小。最優(yōu)的因素組合為：A3B2C3D3。

在上述最佳條件下，做3次平行實驗，結(jié)果分別為48.9%，47.8%，47.3%。在最佳工藝條件下化合物6的平均收率為48.0%，表明所得實驗結(jié)果重現(xiàn)性較好，結(jié)果可靠。

2.5 合成2-氟-4，5-二氯硝基苯（1）的最佳工藝

2.5.1 溫度的影響

圖4是反應(yīng)溫度對化合物1收率的影響。由圖4可知：該反應(yīng)的最佳溫度為20～25℃。

圖4 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響

2.5.2 溶劑量的影響

圖5是溶劑濃H2SO4的用量對化合物（1）收率的影響。

由圖5可知，在其他條件都相同的情況下，當(dāng)溶劑的量是30mL時，產(chǎn)品的收率都小于后兩者。主要原因是溶劑量過少，反應(yīng)物不能充分溶解，從而減小了反應(yīng)物之間的相互接觸機(jī)率，后期反應(yīng)液中又析出了部分固體，目的產(chǎn)物收率受到很大程度的影響。當(dāng)溶劑量為40mL和50mL時，對反應(yīng)過程影響不大，兩者得到的目的產(chǎn)物的收率幾乎相同。為避免不必要的浪費，因此溶劑濃H2SO4的最佳量為40mL。

3 結(jié) 論

提出了一種采用4-氟苯胺為原料，經(jīng)乙?；⒙却?、水解、重氮化-桑德邁耳、硝化反應(yīng)制得2-氟-4，5-二氯硝基苯的合成方法，過程的總收率為20.1%，純度為98.4%，每步產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過1H NMR得到確證。該法具有便于操作、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，具備工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。

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