一例食管胃底靜脈曲張出血患者的藥學監(jiān)護

馬陽妹，聞 晶，趙慶春

食管胃底靜脈曲張(Gastroesophageal varices，GOV)破裂出血是肝硬化最嚴重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化患者主要的致死原因之一。約50%的肝硬化患者會出現(xiàn)GOV［1］，30%的患者首次出血為致死性，70%的幸存者在1年內可有再次出血，反復出血的患者病死率高達80%以上［2］。目前治療GOV破裂出血的方法日益增多，包括內鏡下治療、介入治療及外科手術治療，但大量臨床實踐證明，藥物治療由于其風險低且療效明確，仍是GOV的主要治療方案。筆者結合1例臨床病例，參照國內外的治療指南及相關報道，對1例GOV所致上消化道出血患者進行藥學監(jiān)護，現(xiàn)報道如下。

1 病情簡介

患者，男，45 歲，身高172 cm，體重45 kg，BMI 15.2 kg/m2?；颊哂?011年5月17日上午11∶00無明顯誘因出現(xiàn)惡心嘔吐，嘔吐物為暗紅色胃內容物，約500 mL。隨后出現(xiàn)柏油樣大便3次，具體量不詳。無腹痛、頭暈黑矒、心悸及周身大汗，無大小便失禁。入院行輔助檢查:體溫38.3℃，呼吸20次/min，脈搏120次/min，血壓90/60 mmHg。血常規(guī):血紅蛋白40 g/L，凝血酶原時間17 s，活化部分凝血活酶時間48.2 s，纖維蛋白原1.95 g/L，白細胞22.7×109/L，其他無明顯異常?；颊呒韧哐獕翰∈?0年，最高達180/140 mmHg;冠心病8年余;2003年先后患腦干出血及腦梗死，遺留言語不清及左側肢體癱瘓;2009年診斷為肝硬化肝功能失代償期、GOV，之后反復出現(xiàn)嘔血及黑便，均給予對癥治療后好轉出院。有酗酒史，至少1斤白酒/d，已戒。無過敏史。因患者自覺服藥會加重肝硬化，平時拒絕服用任何藥物。入院診斷:上消化道出血;酒精性肝硬化、肝功能失代償期;高血壓;冠心病;腦出血后遺癥。

2 治療方案及過程

2.1 治療方案 患者入院后給予急救措施，絕對臥床，保持呼吸通暢，禁食，給予吸氧，嚴密監(jiān)測生命體征，如血壓、心率、呼吸、體溫、尿量、神志，觀察嘔血與黑便情況，并給予藥物治療。藥物治療方案見表1。

2.2 主要治療經(jīng)過 第1天，患者處于GOV破裂的急性出血期并伴發(fā)感染，給予補充血容量、降門靜脈壓力、抑酸及抗感染治療，并口服止血藥，以快速止血。同時給予多烯磷脂酰膽堿，避免大出血時肝供血量減少所導致肝功能進一步損害。由于GOV急性出血期低血容量與缺氧易誘發(fā)肝性腦病，應早期使用支鏈氨基酸，故本例患者聯(lián)用復方氨基酸和精氨酸。第4天，患者36 h內無活動性出血，無嘔血及黑便，血紅蛋白由入院時的40 g/L升至69 g/L，收縮壓維持100 mmHg，白細胞由22.7×109/L降至12.8×109/L，體溫正常，患者開始進軟食。肝功、血氨水平未見異常。停用口服止血藥、保肝藥及降血氨藥。第4天，患者出現(xiàn)腹水，尿量400～500 mL/d。給予呋噻米、螺內酯利尿，同時檢測離子變化、尿素氮及血清肌酐。第8天，經(jīng)治療后患者癥狀已經(jīng)得到明顯改善，無活動性出血，無嘔血、無黑便，無盜汗，血壓控制在110～100 mmHg/70～80 mmHg，脈搏平穩(wěn)，血紅蛋白由入院時40 g/L逐步恢復至79 g/L，尿量恢復正常且穩(wěn)定。白細胞值降至正常范圍，無發(fā)熱，神志清晰。第9天病情平穩(wěn)出院。

表1 藥物治療方案

3 主要用藥分析及藥學監(jiān)護

AASLD/ACG與我國的診治指南對于GOV急性出血期的藥物治療方案是一致的，主要包括恢復血容量、降低門靜脈壓力、抑制胃酸分泌、預防控制感染4個方面的治療。

3.1 恢復血容量的原則及監(jiān)護要點 肝硬化合并上消化道出血易導致肝細胞缺氧和缺血，并且常引起肝昏迷。故對于GOV急性出血期的患者，應盡早恢復血容量，保持靜脈通暢，以維持血流動力學穩(wěn)定。補充血容量應根據(jù)患者全身情況、心率、循環(huán)狀態(tài)及貧血改善而定，尿量是有價值的參考指標。對于GOV急性出血期患者，強調開始時不應單獨輸血而不輸液，因為患者急性出血后血液濃縮，血液粘稠，此時輸血不僅不能有效改善微循環(huán)的缺血、缺氧狀態(tài)，還會有生命危險。因此應該先輸液，如果情況緊急，可以輸液、輸血同時進行。補液宜補葡萄糖，避免僅用氯化鈉溶液補足液體，以免引起水腫［1］?；颊呤湛s壓維持在90～100 mmHg、血紅蛋白保持在70 g/L左右即可，擴容過程中應注意避免因輸液/輸血過快、過多而引起肺水腫或門靜脈壓力過高，加重出血癥狀。該患者既往有冠心病病史，更需及時觀察血壓、心率及尿量。

3.2 降門靜脈壓力治療藥物的選擇及監(jiān)護要點

GOV出血期的降門靜脈壓藥物主要有血管加壓素類和生長抑素類。①血管加壓素:包括垂體后葉素、血管加壓素、特利加壓素等，為血管收縮劑，可降低肝動脈阻力，減少進入門靜脈的血流，并可壓迫出血的曲張靜脈，發(fā)揮止血的作用。但該類藥物屬非選擇性血管收縮劑，對全身血流動力學影響較大，不良反應多，尤其可致冠脈血管收縮，易誘發(fā)心絞痛，老年人、有冠心病及妊娠者慎用。②生長抑素類:該類藥物機制:抑制生長激素、胰島素、胰高血糖素和胃酸、胃蛋白酶的分泌，減少胃粘膜刺激;可選擇性地直接收縮內臟血管，亦抑制其他擴血管物質的釋放，間接阻斷內臟血管擴張;增加食管下段括約肌張力，減少胃液反流，保護食管粘膜;可減少肝動脈血流量，降低肝內血管阻力等。目前，生長抑素類已成為肝硬化所致GOV急性出血期的一線治療藥物，該類藥物的不良反應少，對全身血流動力學和冠脈血流無影響。

患者既往有冠心病、腦梗死，不宜使用血管加壓素類控制門靜脈血流止血，應以生長抑素及其類似物作為首選。生長抑素和奧曲肽是臨床上常用藥物，奧曲肽為人工合成的八肽生長抑素衍生物，具有生長抑素的全部活性。國內外大量臨床試驗亦評價了肝硬化GOV急性出血期生長抑素及奧曲肽的止血效果，證實兩藥無顯著差異。奧曲肽價格較低，在保證療效的前提下，從成本效益角度來看治療前景更廣。但是有關奧曲肽療效的薈萃分析結果仍有爭議，奧曲肽單獨應用作用短暫，原因是在給藥過程中出現(xiàn)快速耐藥，可能更適用于內鏡治療的輔助用藥［3］。因此，本例患者選用生長抑素粉針(3 000 μg，2次/d)泵入治療，結果顯示療效顯著，用藥48 h后已無活動性出血。

3.3 抑酸藥物的應用及監(jiān)護要點 抑酸劑能提高胃內pH值，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血［1］。常用的抑酸藥有H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑，其中質子泵抑制劑更為常用。5%葡萄糖注射液中加入奧美拉唑40 mg，在5～10 min后出現(xiàn)紫色絮狀物［4］，將奧美拉唑注射液注入10%葡萄糖溶液或10%果糖注射液中，30 min后顏色變?yōu)闇\茶色，隨著時間的延長顏色加深，最后出現(xiàn)沉淀［5］。這是因為注射用奧美拉唑鈉為弱堿性化合物，其水溶液不穩(wěn)定，在酸性溶液中很快分解。我國藥典規(guī)定葡萄糖注射液pH值為3.2～5.5，生產(chǎn)廠家一般控制在4左右，氯化鈉注射液pH值為4.7～7.0，一般控制在6左右，酸性很弱，所以，生理鹽水比5%葡萄糖堿性強，奧美拉唑鈉粉劑在生理鹽水中更穩(wěn)定。故奧美拉唑應用生理鹽水溶解后再加入生理鹽水中滴注。本品輸液應現(xiàn)用現(xiàn)配，配置好的輸液應在2 h內用完。

3.4 抗感染藥物的選擇及監(jiān)護要點 活動性出血時常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水腫，出血后常出現(xiàn)嚴重感染、電解質紊亂，早期使用抗菌藥物有助于止血，并可減少早期再出血［1］。GOV急性出血期的感染多由腸道內的細菌轉移腹腔或不轉移引起，致病菌以G-為主，以大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌為代表的腸桿科細菌占60%以上，肺炎鏈球菌占15%。對于此型感染首選3代頭孢菌素及 β-內酰胺類-β-內酰胺酶抑制劑復合制劑，如頭孢曲松、頭孢哌酮-舒巴坦。其他選擇有氨芐西林-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦。頭孢哌酮舒巴坦鈉主要經(jīng)膽汁和腎臟排泄，在肝硬化患者中可能導致頭孢哌酮和舒巴坦的藥動學參數(shù)發(fā)生明顯變化，半衰期延長、清除率降低、分布容積增大等?！禔ASLD/ACG診治指南》指出，對于進展性肝硬化患者，推薦靜脈給予頭孢曲松(1 g/d)抗感染［3］，頭孢曲松的作用基本不受肝腎功能的影響?；颊呷朐簳r情況緊急，已給予頭孢哌酮舒巴坦鈉，為避免頻繁換藥可能造成的不良反應，應繼續(xù)使用。因本例患者處于肝功能失代償期，使用該藥時需要密切關注肝腎功，觀察有無因藥物蓄積產(chǎn)生不良反應?；颊哂盟幍?天明顯回降，用藥第4天體溫恢復正常直至出院，第7天白細胞值已逐步降至正常。用藥期間肝腎功指標無異常，故未調整用藥。

3.5 止血藥應用的必要性及監(jiān)護要點 GOV所致上消化道出血的原因是肝門靜脈壓力增高，達到最佳止血效果并改善生存率，降低門靜脈壓力是治療的根本。對于急性出血期的患者，常規(guī)的止血方案顯效慢，不能快速止血時可以適當使用止血藥。用藥分析:本例患者既往有冠心病、腦血栓病史，原則上不主張靜脈使用止血藥，應首選局部用止血藥。0.9%氯化鈉溶液(或飲用水)稀釋凝血酶或云南白藥等，口服(或經(jīng)胃管注入)，每6～8 h 1次，以促進潰瘍出血面小血管的收縮、局部形成血栓以止血，其對心血管系統(tǒng)及循環(huán)血液的凝血功能幾乎無影響。

3.6 腹水治療藥物的選擇及監(jiān)護要點 限鈉和利尿是肝硬化腹水患者的主要治療措施。①限鈉:飲食中限鈉，2 g/d，相當于88 mmol/d。嚴格限制鈉攝取，雖然可以迅速消退腹水，但致使患者飲食口味差，可使這類患者的營養(yǎng)狀況進一步惡化，因此并不推薦;②口服利尿藥:《美國指南》推薦了聯(lián)合治療方案，即螺內酯100 mg和呋噻米40 mg(早1次頓服)。若體重減輕、尿鈉排泄不理想，可每隔3～5 d按比例同時增加2種藥物的劑量，最大劑量分別為400 mg/d和160 mg/d［6］。出現(xiàn)低血鉀的患者，可暫時停止使用呋噻米，這在酒精性肝炎的患者中非常多見。本例患者依照指南推薦給予最小劑量，關注治療效果。監(jiān)護要點:盡管最終目標是腹部未發(fā)現(xiàn)液體，但其并非是出院的先決條件。對腹水且病情穩(wěn)定的患者在臨床上確定藥物有效后，患者可以出院靜心治療。在住院期間，主要監(jiān)測患者尿量、體重、血離子變化，一般每日體重最大限度下降0.5 kg可能是合適的。本患者長期臥床，不宜監(jiān)測體重，故統(tǒng)計每天尿量?；颊唛_始用利尿藥時的尿量為400 mL/d，到出院時每日尿量達1 200～1 500 mL，尿量穩(wěn)定，可以出院繼續(xù)調理。同時監(jiān)測離子，血鈉、血鉀均在正常范圍內波動。

4 討論

GOV所致上消化出血是肝硬化常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為突發(fā)嘔血或黑便，常引起失血性休克或誘發(fā)肝性腦病，且病死率高［7］。出血原因除了食管、胃底靜脈曲張破裂以外，并發(fā)急性胃黏膜糜爛或消化性潰瘍亦可導致出血。肝硬化患者慢性門靜脈淤血造成胃黏膜缺氧、壞死可導致急性胃黏膜糜爛性胃炎;肝功能減退或門靜脈分流，使正常的促胃酸分泌物在肝臟滅活受阻，導致胃酸分泌過多，引起胃黏膜潰瘍。對于肝硬化食管胃底靜脈曲張的患者，反復出血的死亡率極高，故預防再出血尤為重要:普萘洛爾是預防再次出血的一線藥物，可減少再出血、提高生存率［8］。普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，可降低心排血量及內臟血流量，同時通過降低門靜脈小分支的血流量而降低門靜脈壓。起始劑量10 mg，2次/d，漸增至最大耐受劑量［1］。

飲食管理對預防再出血也起到一定作用:急性出血期，伴惡心、嘔吐者應暫時禁食，使出血面免受食物的刺激，并且減緩胃蠕動，使胃酸分泌達最低限度，禁食時間應根據(jù)病情需要而定，一般為1～3 d;出血停止期，禁食后開始進食的初始階段，可給予高熱量、高維生素、無渣的流食，以米湯、豆?jié){、藕粉糊、果汁、菜湯等堿性食物為主，可中和胃酸，收斂胃黏膜;病情穩(wěn)定康復期患者，飲食治療以富含蛋白質的食物為主，少量脂肪、適量碳水化合物，并補充充足的維生素B/C等。肝硬化患者的飲食管理是長期的，對于出院患者，應當做好對患者及家屬的教育，切忌暴飲暴食、飲酒過度、過食辛辣、進食粗糙食物，須戒煙、戒酒，不食生、冷、堅、硬等刺激食物及飲品。盡量做到防患于未然，避免患者反復再出血，提高患者生活質量。

全程的藥學監(jiān)護不僅能便于發(fā)現(xiàn)和解決臨床藥物治療過程中出現(xiàn)的問題，為臨床合理用藥提供意見，更能夯實藥師的專業(yè)知識，使所學藥學知識更好地服務于臨床，形成“藥學知識-臨床應用-藥學知識”的有效循環(huán)，逐步達到“懂醫(yī)精藥”的高度，促進臨床用藥合理化發(fā)展。

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