董海峰，董 星，梁馬可，李仁鋒，翟文龍，趙龍栓

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，河南鄭州450052)

肝門部膽管癌發(fā)病率近年來呈上升趨勢，由于其特殊的解剖位置、毗鄰關(guān)系及早期侵犯周圍血管、神經(jīng)、淋巴組織和鄰近肝組織的生物學(xué)特性，肝門部膽管癌具有手術(shù)切除率、長期生存率低及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，使得肝門部膽管癌的診斷和治療成為外科難點(diǎn)之一。隨著影像學(xué)檢查方法及手術(shù)技能的進(jìn)步，使肝門部膽管癌的手術(shù)切除率不斷提高。本研究對2006年1月至2012年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科收治的病歷資料完整的65例肝門部膽管癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討影響肝門部膽管癌預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 65例肝門部膽管癌患者，男39例，女26例，男女比例 1.5∶1，年齡 34～79歲，平均年齡(60.2 ±10.1)歲。其中42 例(64.6%)患者表現(xiàn)為進(jìn)行性皮膚、鞏膜黃染伴不同程度納差、消瘦、乏力;10例(15.4%)伴皮膚瘙癢;31例(47.7%)伴右上腹脹痛不適;3例(4.6%)伴有發(fā)熱等膽道感染癥狀。病程1～15周不等。

1.2 試驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 術(shù)前總膽紅素11.8～704.4 μmol·L－1，平均 231.0 μmol·L－1;γ-GT、ALP明顯升高，ALT、AST均有不同程度的升高;血清CEA均正常，有45例(83.3%)患者血清CA19-9高于正常參考范圍，平均值為393.8 u·L－1;B 超、CT、MRCP 檢查確診率分別為 84.6%(55/65)、90.7%(39/43)、94.7%(18/19)。

1.3 腫瘤臨床分型、分期及病理 通過影像學(xué)資料及手術(shù)情況分析，按Bismuth-Corlette分型標(biāo)準(zhǔn)，本組Ⅰ型8例，Ⅱ型20例，Ⅲ型12例，Ⅳ型25例;按美國抗癌協(xié)會(huì)TNM分期法，Ⅰ、Ⅱ期11例，Ⅲ期15例，Ⅳa期27例，Ⅳb期12例;病理組織類型為高分化腺癌12例，中分化腺癌27例，低分化腺癌26例。

1.4 治療方法 行手術(shù)切除者25例，手術(shù)切除率38.5%;非切除性手術(shù)40例，包括膽腸內(nèi)引流術(shù)及單純外引流術(shù)37例，剖腹探查并活檢術(shù)3例。手術(shù)切除者中，根治性切除17例(26.2%)，姑息性切除8例(12.3%)。手術(shù)切除方式主要為腫瘤的局部切除和聯(lián)合肝葉切除2種，并常規(guī)行肝十二指腸韌帶骨骼化。

1.5 觀察因素及指標(biāo) 觀察性別、年齡、術(shù)前白蛋白水平、術(shù)前總膽紅素水平、血清CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型、手術(shù)方式、病理組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、周圍血管浸潤情況和TNM分期等11個(gè)因素。

1.6 隨訪情況 2012年11月對65例患者統(tǒng)一進(jìn)行電話隨訪，失訪11人，隨訪率83.1%。生存時(shí)間以手術(shù)日起至末次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用Kaplan-Meirer法進(jìn)行生存率估計(jì)。累積生存率的比較用Log rank檢驗(yàn)。對影響預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行單因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)引入多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)方式與預(yù)后 不同手術(shù)方式術(shù)后1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。根治性切除組、姑息性切除組、內(nèi)引流組、外引流組、剖腹探查組中位生存期分別為14、10、7、5和2個(gè)月(表1)。

2.2 腫瘤情況與預(yù)后 比較Bismuth-Corlette分型、不同病理組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、周圍血管浸潤情況及不同TNM分期生存率及中位生存期的差異，顯示不同Bismuth-Corlette分型的1 a、2 a生存率及中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。不同病理組織分化程度的1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。周圍血管浸潤情況的1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。不同TNM分期1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 影響預(yù)后的因素分析 分別將性別、年齡、術(shù)前白蛋白水平、術(shù)前總膽紅素水平、血清CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型、手術(shù)方式、腫瘤組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、周圍血管浸潤情況和腫瘤TNM分期等11個(gè)單因素逐一引入COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行單因素分析(表2)。結(jié)果顯示:手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、周圍血管浸潤情況、腫瘤組織分化程度和腫瘤TNM分期是影響預(yù)后的因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。性別、年齡、術(shù)前白蛋白水平、術(shù)前總膽紅素水平、血清CA19-9水平和Bismuth-Corlette分型等對預(yù)后無明顯影響(P＞0.05)。

將對預(yù)后有影響的因素代入多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型中，采用逐步法進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，手術(shù)方式、腫瘤組織分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(表3)。

表1 65例肝門部膽管癌患者手術(shù)方式對預(yù)后的影響

表2 65例肝門部膽管癌患者術(shù)后生存資料單因素COX回歸分析結(jié)果

表3 65例肝門部膽管癌患者術(shù)后生存資料多因素COX回歸分析結(jié)果

3 討論

肝門部膽管癌占肝外膽管癌的58% ～75%，手術(shù)是肝門部膽管癌的首選治療方法［1－2］。未行手術(shù)切除者平均生存期為3個(gè)月，其主要死亡原因?yàn)槟懙栏腥竞透喂δ芩ソ?。由于肝門部膽管癌起病隱匿，早期多無特異性臨床表現(xiàn)，患者多出現(xiàn)黃疸后就診，血清總膽紅素水平較高，給治療帶來困難，遠(yuǎn)期療效不佳。手術(shù)雖然已成為肝門部膽管癌的首選治療方法，但只有不到1/3的患者可行根治性手術(shù)切除，且術(shù)后5 a生存率低［3］。因此，有必要對影響肝門部膽管癌切除術(shù)后的預(yù)后因素進(jìn)行深入探討。

本研究結(jié)果顯示，不同手術(shù)方式術(shù)后1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。COX模型單因素分析顯示，手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍血管浸潤、腫瘤組織分化程度及腫瘤TNM分期是影響預(yù)后的因素;COX模型多因素分析顯示，手術(shù)方式、腫瘤組織分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

本組資料單因素及多因素分析均提示手術(shù)方式是影響預(yù)后的相關(guān)因素。采用Kaplan-Meirer法分析5種手術(shù)方式生存率，單因素Log rank檢驗(yàn)比較根治性切除術(shù)組與姑息性切除組、內(nèi)引流組、外引流組及剖腹探查組生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本組病例中行手術(shù)切除組患者1 a生存率及中位生存期均高于非根治性手術(shù)組，行根治性切除組患者1 a生存率及中位生存期均高于姑息性手術(shù)組，說明提高根治性切除率對肝門部膽管癌的預(yù)后具有積極作用。肝門部膽管癌根治性切除應(yīng)達(dá)到R0切除(病理檢查切緣無癌細(xì)胞)，保證膽管斷端、肝斷面和血管壁無腫瘤細(xì)胞殘留，徹底清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)除血管外的所有淋巴、脂肪、神經(jīng)組織，膽管必須離開腫瘤5～10 mm切斷。對于累及肝葉者，酌情行肝方葉、肝尾狀葉、左右半肝聯(lián)合切除。對于無法達(dá)到根治性切除者應(yīng)爭取行姑息性切除(R1、R2)，仍能取得較單純引流術(shù)好的生存效果［4］。術(shù)前應(yīng)做好充分準(zhǔn)備，是提高手術(shù)切除率的關(guān)鍵，包括術(shù)前行彩超、CT、MRCP等影像學(xué)檢查以了解腫瘤的大小、浸潤范圍、與周圍血管的關(guān)系及有無轉(zhuǎn)移。Chamberlain等［5］認(rèn)為對所有的患者都應(yīng)該持積極的手術(shù)態(tài)度，根治性手術(shù)切除可使患者獲得長期生存。本組病例根治性切除率為26.2%，1例行根治性切除術(shù)的患者生存期已超過5 a。

本研究表明，腫瘤組織分化程度對預(yù)后亦有明顯影響，高分化組患者生存率與中、低分化組患者生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，膽管癌的分化程度越差，其浸潤及轉(zhuǎn)移特征越明顯。

肝門部膽管癌主要沿膽管壁上下浸潤及向周圍神經(jīng)、淋巴間隙播散，膽管周圍重要結(jié)構(gòu)如肝動(dòng)脈、門靜脈及肝實(shí)質(zhì)易受侵犯，其中肝十二指腸韌帶內(nèi)癌細(xì)胞殘留是肝門部膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素［6］。因此，手術(shù)過程中應(yīng)注重實(shí)現(xiàn)膽管、大血管的骨骼化，盡可能地切除區(qū)域淋巴結(jié)、神經(jīng)纖維、周圍脂肪及結(jié)締組織。本組資料顯示淋巴轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，術(shù)中規(guī)范化淋巴結(jié)清掃能改善患者預(yù)后。

對于不能行手術(shù)切除的患者應(yīng)盡量行姑息性引流術(shù)［7］。對于內(nèi)、外引流的選擇，盡可能選擇內(nèi)引流術(shù)，內(nèi)引流術(shù)可減少膽鹽和電解質(zhì)的丟失，維持正常膽鹽肝腸循環(huán)，避免機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，同時(shí)解除了外引流管給患者帶來的不適。

總之，對于肝門部膽管癌的治療，根治性切除和徹底的淋巴結(jié)清掃仍然是患者獲得較長生存期的重要手段。腫瘤的組織分化程度是影響預(yù)后的重要因素。

［1］Lau SH，Lau WY.Current therapy of hilar cholangiocarcinoma［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2012，11(1):12 －17.

［2］Malhi H，Gores GJ.Review article:the modern diagnosis and therapoy of cholangiocarcinoma［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，23(9):1287－1296.

［3］周寧新，黃志強(qiáng)，王敬，等.402例肝門部膽管癌臨床分型、手術(shù)方式與遠(yuǎn)期療效的綜合分析［J］.中華外科雜志，2006，44(23):1599－1603.

［4］Hasegawa S，Ikai I，F(xiàn)ujii H，et al.Surgical resection of hilar cholangiocarcinoma:analysis of survival and postoperative complications［J］.World J Surg，2007，31(6):1256 －1263.

［5］Chamberlain RS，Blumgart LH.Hilar cholangiocarcinoma:a review and commentary［J］.Ann Surg Oncol，2000，7(1):55 －66.

［6］Ikeyama T，Nagino M，Oda K，et al.Surgical approach to bismuth TypeⅠandⅡhilar cholangiocarcinomas:audit of 54 consecutive cases［J］.Ann Surg，2007，246(6):1052 －1057.

［7］李強(qiáng)，李慧鍇，郝希山.肝門部膽管癌的外科治療和預(yù)后相關(guān)因素分析［J］.中華外科雜志，2009，47(2):94 －97.