阮祥燕 閆 丹 張俊麗 盧永軍 柳順玉 王 娟 殷冬梅 劉玉蘭 甄 潔

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100026)

代謝綜合征是心血管系統(tǒng)疾病的重要危險(xiǎn)因素［1-3］，其最大的危害就是發(fā)展為慢性病。代謝綜合征相關(guān)慢性病——冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)的病死率位居絕經(jīng)婦女病死率的首位［4］，嚴(yán)重影響著絕經(jīng)婦女的生命健康和生活質(zhì)量。如何預(yù)防和干預(yù)絕經(jīng)婦女代謝綜合征及其相關(guān)慢性病的發(fā)生發(fā)展已成為當(dāng)今社會(huì)面臨的嚴(yán)峻問題之一。探索激素治療及生活方式干預(yù)對(duì)防治絕經(jīng)婦女代謝綜合征的有效性將具有重要的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象和方法

1)對(duì)象:選取2010年10月至2011年6月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科且被確診為自然絕經(jīng)的婦女135名，依據(jù)研究對(duì)象是否自愿接受激素治療，以及是否具有激素治療的適應(yīng)證和禁忌證，將研究對(duì)象分為激素治療組75人和生活方式干預(yù)組60人。135名研究對(duì)象中的121人完成了該項(xiàng)研究，14人中斷了該項(xiàng)研究，其中包括激素治療組11人(5人失訪，4人因擔(dān)心藥物不良反應(yīng)自行停藥，2人隨訪時(shí)訴用藥有乳房脹痛、陰道少量不規(guī)則出血不適自行停藥)，生活方式干預(yù)組3人(3人失訪)。完成該項(xiàng)目的研究對(duì)象年齡范圍為41～65歲，平均年齡(51.72 ±4.95)歲，絕經(jīng)年限(2.53 ±2.73)年。

2)納入標(biāo)準(zhǔn):① 停經(jīng)3個(gè)月以上，雌二醇＜30 ng/L，卵泡刺激素＞40 IU/L的自然絕經(jīng)婦女。②近3個(gè)月未使用激素類藥物，或使用影響質(zhì)量及體成分的藥物。

3)排除標(biāo)準(zhǔn):有甲狀腺及腎上腺相關(guān)疾病，吸煙等不良生活習(xí)慣。

1.2 方法

1)人體學(xué)指標(biāo)的測(cè)定:受試者脫鞋、帽，限穿單衣單褲，兩手自然下垂，平靜呼吸時(shí)測(cè)量身高，體質(zhì)量，腰圍，臀圍。體質(zhì)量指數(shù) =體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。測(cè)量腹部矢狀徑時(shí)受試者平臥，測(cè)量受試者臍孔水平背部到腹部的垂直距離。長(zhǎng)度單位為cm，質(zhì)量單位為kg。使用皮摺厚度測(cè)量?jī)x測(cè)量腹部皮質(zhì)摺厚度，肱二頭肌皮摺厚度，肱三頭肌皮褶厚度，長(zhǎng)度單位為mm。上述所有指標(biāo)均同時(shí)測(cè)量3次，計(jì)算到小數(shù)點(diǎn)后1位，取平均值。

2)全身脂肪含量的測(cè)定:空腹12 h，清晨8～10時(shí)測(cè)定。受試者著單衣裸腳站立在分析儀上，兩腳踏在兩處腳模上，兩手自然下垂，采用美國MC/MES00-042肌肉功能分析儀測(cè)定。

3)血清學(xué)指標(biāo)的測(cè)定:受試者空腹12 h，晨8～10時(shí)前臂靜脈采血。測(cè)定空腹血清血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌 二 醇(estradiol，E2)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(light density lipoprotein cholesterol，LDL-C)?？崭寡菧y(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，三酰甘油測(cè)定采用酶比色法，高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定采用免疫化學(xué)比色法，儀器為美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)的Synchron LX20全自動(dòng)生化檢測(cè)儀。生殖激素測(cè)定采用美國拜耳公司生產(chǎn)的Centaur全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。試劑盒(美國拜耳公司)的批間誤差及批內(nèi)誤差控制在3% ～5%。

4)改良Kupperman評(píng)分:填寫改良Kupperman評(píng)分表，評(píng)分=每項(xiàng)所得分×該項(xiàng)加權(quán)系數(shù)后之和。

5)生活方式干預(yù):給予生活方式干預(yù)組研究對(duì)象個(gè)體化飲食營養(yǎng)指導(dǎo)以及精神心理輔導(dǎo)6個(gè)月。

6)飲食營養(yǎng)指導(dǎo):受試者保持8 h睡眠后，進(jìn)行靜息能量消耗的測(cè)定。將靜息能量消耗值及全身脂肪含量錄入更年期專家診斷系統(tǒng)，并囑研究對(duì)象依次填寫診斷系統(tǒng)的相關(guān)問題，軟件分析后將生成針對(duì)研究對(duì)象的個(gè)體化飲食營養(yǎng)指導(dǎo)報(bào)告。

7)精神心理輔導(dǎo):在研究對(duì)象入組后，醫(yī)護(hù)人員每周電話與研究對(duì)象進(jìn)行溝通交流，針對(duì)研究對(duì)象不同的心理情志障礙及時(shí)給予研究對(duì)象合理的心理護(hù)理，幫助她們做到情志上的自我控制，增強(qiáng)心理應(yīng)激能力，糾正其不良生活習(xí)慣和社會(huì)行為方式。

8)激素治療方案:給予激素治療組研究對(duì)象戊酸雌二醇配伍地屈孕酮周期序貫方案干預(yù)6個(gè)周期。

戊酸雌二醇:商品名補(bǔ)佳樂，英文名 Progynova Estradiol Valerate tablets，廣州仙靈藥業(yè)生產(chǎn)，主要成分為戊酸雌二醇，規(guī)格每片1 mg。補(bǔ)佳樂于月經(jīng)周期第5天開始服用，每天1片，共服用21 d為一個(gè)周期。停藥7 d，如無月經(jīng)來潮，開始下一周期治療;若停藥7 d之內(nèi)有月經(jīng)來潮，則于月經(jīng)來潮的第5天開始下一周期治療。

地屈孕酮:商品名達(dá)芙通，英文名Dydrogesterone tablets，荷蘭蘇威制藥公司生產(chǎn)，主要成分地屈孕酮，規(guī)格每片10 mg。地屈孕酮于服用補(bǔ)佳樂的第12天開始與補(bǔ)佳樂配伍服用，每天1片，共服用10 d為一個(gè)周期。

9)代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn):中心性肥胖:中國女性腰圍≥80 cm;滿足以下4項(xiàng)因素中的任意兩項(xiàng):①血清三酰甘油濃度升高:≥1.7 mmol/L，或已接受針對(duì)此脂質(zhì)異常的特殊治療;② 血清高密度脂蛋白膽固醇濃度降低:＜1.30 mmol/L，或已接受針對(duì)此脂質(zhì)異常的特殊治療;③ 血壓升高:收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg，或此前已被診斷為高血壓而接受治療;④血糖升高:空腹血糖≥5.6 mmol/L，或已被診斷為2型糖尿病(1 mmHg=0.133 kPa)。

10)測(cè)量人員質(zhì)量控制:測(cè)量人員均接受過嚴(yán)格的操作培訓(xùn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)使用SPSS for Windows 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行獨(dú)立樣本檢驗(yàn)，配對(duì)樣本檢驗(yàn)以及χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于倫理的原因，這項(xiàng)臨床研究未進(jìn)行隨機(jī)分組。因樣本量有限，該研究沒有進(jìn)行分層分析，待樣本量擴(kuò)大后，將進(jìn)行更加深入細(xì)致的研究。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本臨床特征

對(duì)激素治療組以及生活方式干預(yù)組干預(yù)前研究對(duì)象的一般情況進(jìn)行比較，兩組研究對(duì)象的年齡，絕經(jīng)年限，改良Kupperman評(píng)分，體質(zhì)量指數(shù)、臀圍、全身脂肪含量、舒張壓以及血清 TG、TC、FPG、LDL-C、E2、FSH 濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，詳見表1。

2.2 激素治療、飲食營養(yǎng)指導(dǎo)以及精神心理輔導(dǎo)對(duì)防治絕經(jīng)婦女代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的有效性

干預(yù)6個(gè)周期后，激素治療組研究對(duì)象的代謝綜合征患病率、改良Kupperman評(píng)分、血清FSH濃度、體質(zhì)量指數(shù)，腰圍，全身脂肪含量，舒張壓，血清TG、FPG濃度明顯下降，血清E2、HDL-C濃度明顯升高，與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。生活方式干預(yù)組研究對(duì)象代謝綜合征患病率、改良Kupperman評(píng)分、收縮壓、舒張壓以及血清HDL-C濃度明顯下降，臀圍，全身脂肪含量較干預(yù)前明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.01。

通過比較可以得知，兩種干預(yù)措施均能有效降低絕經(jīng)婦女代謝綜合征的患病率。但激素治療在改善絕經(jīng)婦女絕經(jīng)相關(guān)癥狀，減少絕經(jīng)婦女體質(zhì)量以及全身脂肪含量增加，有效防治絕經(jīng)婦女代謝綜合征血清學(xué)組分異常的發(fā)生發(fā)展發(fā)面的效果顯著優(yōu)于單純生活方式干預(yù)組，詳見表2～8。

表1 研究對(duì)象的基本特征Tab.1 Clinical characteristics of the two groups(ˉ±s)

表1 研究對(duì)象的基本特征Tab.1 Clinical characteristics of the two groups(ˉ±s)

△ 1 mmHg=0.133 kPa;BMI:body mass index;WC:waist circumference;HC:hip circumference;SP:systolic blood pressure;DP:diastolic blood pressure;TG:triglyceride;TC:total cholesterol;HDL-C:high density lipoproten-cholesterol;LDL-C:light density lipoproteincholestrol;FPG:fasting plasma glucose;E2:estradiol;FSH:follicle stimulating hormone;HT:hormone therapy.

Item HT group(n=64)Lifestyle intervention group(n=57)P Age/year 52.16 ±4.66 51.23 ±5.25 0.305 Menopause/year 2.75 ±2.97 2.28 ±2.43 0.348 BMI/(kg·m－2) 23.53 ±3.06 23.99 ±2.65 0.375 K score 25.63 ±7.77 24.42 ±9.50 0.440 WC/cm 81.15 ±9.64 85.12 ±11.45 0.043 HC/cm 92.92 ±8.70 91.52 ±9.44 0.397 SP/mmHg△ 114.22 ±9.14 118.30 ±8.39 0.012 DP/mmHg△ 76.44 ±6.03 76.61 ±6.74 0.879 TG/(mmol·L －1) 1.21 ±0.61 1.07 ±0.60 0.219 TC/(mmol·L －1) 5.26 ±1.24 5.13 ±0.93 0.523 HDL-C/(mmol·L －1) 1.57 ±0.56 1.88 ±0.94 0.028 LDL-C/(mmol·L －1) 3.04 ±0.98 2.81 ±0.86 0.179 FPG/(mmol·L－1) 5.52 ±0.76 5.47 ±0.72 0.721 E2/(pg·mL －1) 21.17 ±19.90 13.07 ±8.84 0.055 FSH/(IU·L－1) 67.49 ±23.56 67.47 ±24.39 0.996 Fat/% 34.18 ±5.25 34.65 ±5.44 0.633

3 討論

3.1 不同干預(yù)措施對(duì)絕經(jīng)婦女性激素濃度的影響

雌激素的濃度對(duì)血脂代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用［5］，與絕經(jīng)女性心血管系統(tǒng)疾病以及代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［6-9］。隨著女性進(jìn)入更年期，卵巢雌激素合成和分泌能力將會(huì)大幅下降，這常會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)婦女脂肪代謝發(fā)生巨大變化，如血清三酰甘油、血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白濃度上升，血清高密度脂蛋白濃度下降［10-11］。

表2 激素治療、生活方式干預(yù)前后性激素水平及K評(píng)分的變化Tab.2 The change of Hormone level and K score after HT、lifestyle intervention for 6 months(ˉ±s)

表2 激素治療、生活方式干預(yù)前后性激素水平及K評(píng)分的變化Tab.2 The change of Hormone level and K score after HT、lifestyle intervention for 6 months(ˉ±s)

FSH:follicle stimulating hormone;E2:estradiol;HT:hormone therapy;HT group:n=64;lifestlye intervention group:n=57.

Item Group Before After 6 months Change before and after P value(between groups)P value(between time)FSH/(IU·L－1)HT group 67.49 ±23.56 51.82 ±24.65 －15.66 ±25.09 0.010 0.000 Lifestyle intervention group 67.47 ±24.39 67.70 ±22.97 0.32 ±18.65 0.890 E2/(pg·mL －1)HT group 21.17 ±19.90 45.14 ±38.65 23.97 ±42.19 0.000 0.000 Lifestyle intervention group 13.07 ±8.84 14.81 ±9.80 1.73 ±7.17 0.074 K score HT group 25.63 ±7.77 9.64 ±7.47 －15.99 ±8.16 0.000 0.000 Lifestyle intervention group 24.42 ±9.50 16.60 ±7.86 －7.82 ±7.91 0.000

表3 激素治療、生活方式干預(yù)前后人體測(cè)量指標(biāo)的變化Tab.3 The change of anthropometric index after HT，lifestyle intervention for 6 months(ˉ±s)

表3 激素治療、生活方式干預(yù)前后人體測(cè)量指標(biāo)的變化Tab.3 The change of anthropometric index after HT，lifestyle intervention for 6 months(ˉ±s)

BMI:body mass index;WC:waist circumference;HC:hip circumference;HT:hormone therapy;HT group:n=64;lifestlye intervention group:n=57.

Item Group Before After 6 months Change before and after P value(between groups)P value(between time)BMI/(kg·m－2)HT group 23.52 ±3.06 22.23 ±2.92 －1.29 ±1.00 0.000 0.000 Lifestyle intervention group 23.99 ±2.65 24.12 ±2.50 0.12 ±1.36 0.493 WC/cm HT group 81.15 ±9.64 79.99 ±8.98 －1.16 ±2.40 0.033 0.010 Lifestyle intervention group 85.12 ±11.45 85.19 ±11.02 0.07 ±3.66 0.882 HC/cm HT group 92.92 ±8.70 92.11 ±8.81 －0.81 ±4.07 0.000 0.116 lifestyle intervention group 91.52 ±9.44 95.24 ±6.17 3.72 ±7.17 0.000 Fat/% HT group 34.18 ±5.25 33.16 ±5.09 －1.03 ±2.70 0.000 0.003 Lifestyle intervention group 34.65 ±5.44 36.39 ±4.62 1.74 ±3.69 0.001

表4 激素治療、生活方式干預(yù)前后代謝綜合征各組分的變化Tab.4 The change of metabolic syndrome component after HT，lifestyle intervention for 6 months(ˉ±s)

表4 激素治療、生活方式干預(yù)前后代謝綜合征各組分的變化Tab.4 The change of metabolic syndrome component after HT，lifestyle intervention for 6 months(ˉ±s)

△ 1 mmHg=0.133 kPa;HT:hormone therapy;SP:systolic blood pressure;DP:diastolic blood pressure;TG:triglyceride;HDL-C:high density lipoproten-cholesterol;FPG:fasting plasma glucose;TC:total cholesterol;LDL-C:light density lipoprotein-cholestrol;HT group:n=64;lifestlye intervention group:n=57.

Item Group Before After 6 months Change before and after P value(between groups)P value(between time)SP/mmHg△ HT group 114.22 ±9.14 112.82 ±8.39 －1.40 ±8.190.013 0.176 Lifestyle intervention group 118.30 ±8.39 113.04 ±10.07 －5.26 ±8.59 0.017 DP/mmHg△ HT group 76.44 ±6.03 75.14 ±6.14 －1.29 ±5.42 0.328 0.002 Lifestyle intervention group 76.61 ±6.74 74.04 ±9.17 －2.58 ±8.43 0.001 TG/mmHg△ HT group 1.21 ±0.61 1.08 ±0.44 －0.11 ±0.46 0.046 0.025 Lifestyle intervention group 1.07 ±0.60 1.13 ±0.59 0.06 ±0.51 0.351 HDL-C/(mmol·L －1)HT group 1.57 ±0.56 1.76 ±0.62 0.19 ±0.50 0.035 0.003 Lifestyle intervention group 1.88 ±0.94 1.83 ±0.69 －0.05 ±0.72 0.000 FPG/(mmol·L －1) HT group 5.52 ±0.76 5.38 ±0.60 －0.12 ±0.54 0.235 0.045 Lifestyle intervention group 5.47 ±0.72 5.47 ±0.75 0.01 ±0.50 0.935 TC/(mmol·L－1) HT group 5.26 ±1.24 5.08 ±0.86 －0.18 ±1.03 0.142 0.166 Lifestyle intervention group 5.13 ±0.93 5.23 ±0.91 0.10 ±1.02 0.482 LDL-C/(mmol·L－1)HT group 3.04 ±0.98 2.86 ±0.77 －0.15 ±0.89 0.017 0.102 Lifestyle intervention group 2.81 ±0.86 3.11±0.79 0.29 ±1.13 0.054

表5 激素治療對(duì)絕經(jīng)婦女代謝綜合征患病率的影響Tab.5 The change of Metabolic syndrome prevalence after HT，lifestyle intervention for 6 months

表6 生活方式干預(yù)對(duì)絕經(jīng)婦女代謝綜合征患病率的影響Tab.6 The change of Metabolic syndrome prevalence after lifestyle intervention for 6 months

表7 激素治療與生活方式干預(yù)組干預(yù)前代謝綜合征患病率的比較Tab.7 The Comparison of prevalence of menopause women metabolic syndrome between two groups before intervention (d)

表8 激素治療與生活方式干預(yù)對(duì)治療絕經(jīng)婦女代謝綜合征患病率影響的比較Tab.8 The comparison of prevalence of menopause women metabolic syndrome between two groups after intervention (d)

本研究顯示干預(yù)6個(gè)周期，激素治療組研究對(duì)象改良Kupperman表評(píng)分、血清FSH濃度下降程度以及血清E2濃度升高程度均明顯大于生活方式干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。激素治療在提高絕經(jīng)婦女循環(huán)系統(tǒng)中雌二醇濃度、改善絕經(jīng)婦女更年期癥狀方面的作用明顯優(yōu)于生活方式干預(yù)。

3.2 不同干預(yù)措施對(duì)絕經(jīng)婦女體質(zhì)量以及全身脂肪含量的影響

肥胖是代謝綜合征的重要組成成分，同時(shí)也是代謝綜合征的重要危險(xiǎn)因素［12］。絕經(jīng)后婦女約有60%處于肥胖狀態(tài)，絕經(jīng)婦女體脂的增多，常會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)婦女罹患代謝綜合征及其相關(guān)慢性病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［13］，絕經(jīng)婦女是代謝綜合征及其相關(guān)慢性病的高發(fā)人群。

本研究顯示干預(yù)6個(gè)周期，激素治療組研究對(duì)象體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、臀圍以及全身脂肪含量下降的程度顯著大于生活方式干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。激素治療在減少絕經(jīng)婦女體質(zhì)量以及全身脂肪含量增加方面較生活方式干預(yù)效果更顯著。

3.3 不同干預(yù)措施對(duì)防治絕經(jīng)婦女代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的作用

代謝綜合征是導(dǎo)致全球心血管疾病發(fā)病率和病死率持續(xù)增加［14-17］的危險(xiǎn)因子和決定因素，是人類致死致殘的主要原因之一。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，代謝綜合征相關(guān)慢性疾病，心血管疾病以及動(dòng)脈粥樣硬化疾病在全球絕經(jīng)婦女中的發(fā)病率和病死率位居首位［18］，大約75%的60歲以上的婦女患有高血壓［19］，絕經(jīng)后婦女冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的發(fā)病率較絕經(jīng)前增加了2～3倍，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病和中風(fēng)的發(fā)病率分別高達(dá)46%和20%［20］，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病是絕經(jīng)婦女最重要的死亡原因，尤其是50歲以上的婦女，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的病死率是癌癥的10倍［21］，心血管系統(tǒng)疾病儼然已成為全球女性死亡的頭號(hào)殺手［22-23］。

該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)6個(gè)周期，激素治療和生活方式干預(yù)均能顯著降低絕經(jīng)婦女代謝綜合征的患病率。但激素治療組研究對(duì)象的血清TG，LDL-C濃度下降程度以及血清HDL-C濃度升高程度明顯大于生活方式干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。激素治療組研究對(duì)象的血清TC，F(xiàn)PG濃度下降程度也稍大于生活方式干預(yù)組，差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與該追蹤時(shí)間有限相關(guān)。要明確了解這兩種干預(yù)方式對(duì)治療絕經(jīng)婦女代謝綜合征的療效是否存在差異尚需長(zhǎng)期的追蹤研究。

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