張紅斌 張曉群 張曉明 趙 明 孫 萍

(河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)三科，河北 滄州 061001)

現(xiàn)代醫(yī)藥

瑞舒伐他汀鈣片治療冠狀動脈慢血流患者60例臨床觀察

張紅斌 張曉群 張曉明1趙 明 孫 萍

(河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)三科，河北 滄州 061001)

【摘 要】目的觀察他汀類藥物對冠狀動脈(簡稱冠脈)慢血流(CSF)患者腦循環(huán)影響，間接證實他汀類藥物對CSF的療效。方法將60例CSF 患者于冠脈造影術(shù)后予瑞舒伐他汀鈣片治療，連續(xù)治療2個月。檢測治療前后基礎(chǔ)臨床情況，大腦左、右中動脈及基底動脈血流速度變化情況，統(tǒng)計臨床療效。結(jié)果治療后CSF 患者體質(zhì)量指數(shù)、血壓、白細(xì)胞計數(shù)、血小板、紅細(xì)胞沉降率、高密度脂蛋白、甘油三酯等與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，總膽固醇、低密度脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)較治療前明顯降低(P<0.05)。治療后左、右大腦中動脈、基底動脈血流速度較治療前明顯改善(P<0.05)。結(jié)論瑞舒伐他汀鈣片可明顯改善冠脈慢血流患者腦循環(huán)血流速度，間接表明他汀類藥物可能改善冠脈慢血流患者的冠脈血流速度。

【關(guān)鍵詞】瑞舒伐他??；冠狀動脈疾??；冠狀血管造影術(shù)；超聲檢查，多普勒，經(jīng)顱；冠狀動脈循環(huán)

冠狀動脈(以下簡稱冠脈)慢血流(coronary slow flow，CSF)現(xiàn)象是指冠脈造影示冠脈無明顯狹窄但冠脈血流緩慢的現(xiàn)象，隨著冠脈造影應(yīng)用的普及，這一現(xiàn)象越來越多被發(fā)現(xiàn)。目前研究表明CSF現(xiàn)象可引起心絞痛、心律失常、急性心肌梗死甚至猝死，嚴(yán)重影響人們的健康。CSF可能與血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、微循環(huán)堵塞及動脈硬化相關(guān)，但上述因素不可能單純影響冠脈系統(tǒng)，也可能影響其他器官的動脈循環(huán)系統(tǒng)如腦循環(huán)系統(tǒng)。CSF目前尚無明確的治療藥物。2011-03—2012-11，我們通過觀察CSF患者他汀類藥物治療前后腦循環(huán)的變化60例，間接了解他汀類藥物對CSF的療效，為他汀類藥物治療CSF的療效提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均因陣發(fā)性胸痛癥狀入院并行冠脈造影檢查示CSF，男38例，女22例，年齡37～48歲，平均(41.5±4.7)歲；病程5～11周，平均(7.8±1.4)周。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前公認(rèn)的正常冠脈血流速度為：前降支(36.2±2.6)幀，左回旋支為(22.2±4.1)幀，右冠狀動脈(20.4±3.0)幀，由于前降支較回旋支和右冠狀動脈長，將其所得幀數(shù)除以1.7，得到校正的前降支的幀數(shù)。大于正常冠狀動脈速度的2個標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷為CSF[1]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 患腎臟疾病、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、冠脈異常(包括冠脈痙攣、擴張、斑塊、狹窄)、慢性炎癥性疾病、腦血管疾病、目前口服影響腦循環(huán)藥物的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 術(shù)前檢查 所有患者術(shù)前采空腹靜脈血，查血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)；查心臟彩超。

1.3.2 冠脈造影及冠脈血流評估 所有患者由行冠脈造影2年以上，有一定經(jīng)驗的醫(yī)師完成選擇性冠脈動脈造影，采用左前斜、左前斜+頭位及左前斜+足位充分展示左前降支、左回旋支及右冠狀動脈，以30幀/s的速度采集圖像，采用校正的TIMI血流計幀法(corected TIMI frame count，CTFC)評價冠脈血流速度，為了更加客觀的評估冠脈血流速度，請2名與本研究無關(guān)的資深冠脈介入治療專家測定冠脈血流幀數(shù)，取兩者的平均值；分別計數(shù)造影劑從進(jìn)入某支冠脈到達(dá)冠脈遠(yuǎn)端標(biāo)志的幀數(shù)。其中第1幀為造影劑進(jìn)入某支冠脈并占滿近端整個寬度，最后1幀為造影劑到達(dá)各支冠脈遠(yuǎn)端標(biāo)記：其中前降支為遠(yuǎn)端分叉處，通常在心尖部，如前降支包繞心尖，則選擇最靠近心尖的分支，回旋支為最遠(yuǎn)端的分叉，右冠脈為后降支發(fā)出后側(cè)支的第1個分支。

1.3.3 藥物治療 術(shù)后開始予瑞舒伐他汀鈣片(可定，阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20090092)10 mg，每日1次，共服用2個月。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前后患者基礎(chǔ)臨床情況。②治療前后左、右大腦中動脈、基底動脈血流速度。經(jīng)顱多普勒彩超檢查方法：患者仰臥位，同一資深醫(yī)生用2 MHz脈沖探頭經(jīng)顳窗檢測雙側(cè)大腦中動脈(MCV)、基底動脈收縮期最高血流速度、舒張末期血流速度及平均血流速度，血管取樣深度為50～60 mm。每個數(shù)值連續(xù)測量3次，取其均值。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后患者基礎(chǔ)臨床情況 見表1。

由表1可見，60例CSF患者治療前后體質(zhì)量指數(shù)、血壓、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、高密度脂蛋白、甘油三酯等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；總膽固醇、低密度脂蛋白、hs-CRP治療后較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 治療前后患者基礎(chǔ)臨床情況 ±s

與治療前比較，*P<0.05

2.2 治療前后腦循環(huán)情況 見表2。

表2 治療前后腦循環(huán)情況 m/s，±s

與治療前比較，*P<0.05

由表2可見，60例CSF患者治療后，左、右大腦中動脈、基底動脈血流速度較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

1972年Tamble等[2]首先報道了部分有胸痛癥狀的病例，他們的冠脈造影顯示冠脈無明顯的狹窄，但血流速度卻明顯減慢，此后隨著冠脈造影的普及，這種現(xiàn)象逐漸引起人們的重視。目前關(guān)于CSF的具體發(fā)病機制還不明確，Ari H等[3]研究發(fā)現(xiàn)CSF患者血液中不對稱性二甲基精氨酸(ADMA)濃度較冠脈血流正常組明顯升高，前臂動脈血流介導(dǎo)的舒張功能(FMD)受損。Gunes Y等[4]研究也發(fā)現(xiàn)CSF患者FMD明顯受損，并且經(jīng)奈必洛爾治療2個月后FMD明顯改善，表明血管內(nèi)皮功能受損是CSF發(fā)病機制之一；Sezgin AT等[5]研究發(fā)現(xiàn)CSF患者血尿酸和hs-CRP增高；Turhan等[6]研究發(fā)現(xiàn)CSF患者血液中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和E選擇素水平較冠脈血流正常組明顯升高，表明CSF和炎癥因子存在明顯的相關(guān)性；由于炎癥、內(nèi)皮功能失調(diào)等不可能單純作用于冠脈系統(tǒng)，它也會影響到其他器官的循環(huán)，有研究發(fā)現(xiàn)CSF患者頸動脈內(nèi)膜厚度明顯增厚，并且TIMI幀數(shù)與患者頸動脈及冠脈內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)[7]；Karakaya 等[8]研究發(fā)現(xiàn)CSF患者其大腦中動脈血流速度明顯減慢，上述表明CSF可能是周身循環(huán)異常的部分表現(xiàn)。目前CSF仍無明確有效的治療藥物，他汀類藥物除了降低膽固醇作用外，還有其他的血管保護(hù)作用即多效性，但其對CSF是否有效，這方面的研究還很少。我們觀察到CSF患者瑞舒伐他汀治療前后腦循環(huán)血流速度明顯改善，間接表明他汀類藥物可能改善CSF患者冠脈血流速度；其可能作用機制之一為他汀類藥物的血管內(nèi)皮保護(hù)作用。在一項對37名不穩(wěn)定性心絞痛患者的研究表明，口服普伐他汀早期在血脂大幅下降之前可以明顯降低血中丙二醛的濃度，改善血流介導(dǎo)的橈動脈擴張[9]；Landmesser等[10]研究發(fā)現(xiàn)，雖然辛伐他汀和依折麥布(膽固醇吸收抑制劑)具有相似的降低膽固醇作用，但是只有辛伐他汀具有內(nèi)皮保護(hù)作用，這一作用獨立于其降脂作用；Pretnar-Oblak等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死患者(血管內(nèi)皮功能受損狀態(tài))阿托伐他汀治療3個月后可以明顯改善腦血管對靜脈應(yīng)用L-精氨酸的反應(yīng)性，這一反應(yīng)與FMD相似，是被廣泛接受的反應(yīng)血管內(nèi)皮功能的一個指標(biāo)；他汀類藥物還具有抗炎作用，其抗炎特性可能與其減少黏附分子表達(dá)、減少白細(xì)胞黏附及抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)[12]；Xenos等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在人髂動脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中，氟伐他汀通過上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和活化蛋白激酶，大量減少ICAM-1的表達(dá)，Cicha等[14]發(fā)現(xiàn)在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中，他汀類藥物可以減少由剪切力介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞分泌的黏附分子。此外Lin CP等[15]發(fā)現(xiàn)人大動脈細(xì)胞培養(yǎng)液中他汀類藥物可以阻止由同型半胱氨酸介導(dǎo)的VCAM-1過多表達(dá)；體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥因子刺激下，脂肪細(xì)胞可以分泌CRP，這一過程可以被他汀類藥物調(diào)節(jié)、抑制，進(jìn)一步研究表明他汀類藥物也可以通過抑制蛋白香葉?；?、抑制轉(zhuǎn)錄因子STAT3而直接減少由白細(xì)胞介素-6(IL-6)誘導(dǎo)肝細(xì)胞生成CRP的量[16]。我們也觀察到瑞舒伐他汀治療后，患者h(yuǎn)s-CRP明顯降低，提示其具有抗炎作用。他汀類藥物還可以提高一氧化氮(NO)合成及其生物利用度，有研究發(fā)現(xiàn)這與其可促進(jìn)eNOS磷酸化相關(guān)[17]；Davis等[18]研究表明他汀類藥物可以激活人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的信號分子AKt，促進(jìn)NO產(chǎn)生，這不僅可以擴張血管，還具有其他血管保護(hù)作用如抑制動脈硬化，抑制血小板激活、聚集，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等，這些有助于改善冠脈血流速度，當(dāng)然他汀類藥物還有抗栓、抗氧化、抗血小板、穩(wěn)定斑塊等作用，也可能是改善冠脈血流速度的機制之一?？傊?，我們的觀察發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可以明顯改善CSF患者腦循環(huán)，間接表明他汀類藥物可能改善CSF患者冠脈血流速度，但這方面的研究還很少，由于種種原因我們沒有復(fù)查他汀類藥物治療后冠脈造影，沒有直接的對比資料，這是我們研究的不足之處，我們期待他汀類藥物對CSF療效的更多資料。

[1] Gibson CM，Cannon CP，Daley WL，et al.TIMI frame count：a quantitative method of assessing coronary artery flow[J].Circulation，1996，93(5)：879-888.

[2] Tamble AA，Demany MA，Zimmerman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries--a new angiographic finding[J].Am Heart J，1972，84(1)：66-71.

[3] Ari H，Ari S，Erdoan E，et al.The effects of endothelial dysfunction and inflammation on slow coronary flow[J].Turk Kardiyol Dern Ars，2010，38(5)：327-333.

[4] Gunes Y，Gumrukcuoglu HA，Akdag S，et al.Vascular endothelial function in patients with coronary slow flow and the effects of nebivolol[J].Arq Bras Cardiol，2011，97(4)：275-280.

[5] Yildiz，A，Gur，M，Yilmaz，R，et al.Association of paraoxonase activity and coronary blood flow[J].Atherosclerosis，2008，197(1)：257-263.

[6] Turhan H，Saydam GS，Erbay AR，et al. Increased plasma soluble adhesion molecules; ICAM-1，VCAM-1，and E-selectin levels in patients with slow coronary flow[J].Int J Cardiol，2006，108(2)：224-230.

[7] Yoon HJ，Jeong MH，Cho SH，et al.Endothelial dysfunction and increased carotid intima-media thickness in the patients with slow coronary flow[J].J Korean Med Sci，2012，27(6)：614-618.

[8] Karakaya O，Koer A，Esen AM，et al.Impaired cerebral circulation in patients with slow coronary flow[J].Tohoku J Exp Med，2011，225(1)：13-16.

[9] Karatzis E，Lekakis J，Papamichael C，et al.Rapid effect of pravastatin on endothelial function and lipid peroxidation in unstable angina[J].Int J Cardiol，2005，101(1)：65-70.

[10] Landmesser U，Bahlmann F，Mueller M，et al.Simvastatin versus ezetimibe：pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans[J].Circulation，2005，111(18)：2356-2363.

[11] Pretnar-Oblak J，Sabovic M，Sebestjen M，et al.Influence of atorvastatin treatment on L-arginine cerebrovascular reactivity and flow-mediated dilatation in patients with lacunar infarctions[J].Stroke，2006，37(10)：2540-2545.

[12] Kirmizis D，Chatzidimitriou D.Pleiotropic vasoprotective effects of statins：the chicken or the egg[J].Drug Des Devel Ther，2009，3：191-204.

[13] Xenos ES，Steven SL，F(xiàn)reeman MB，et al.Nitric oxide mediates the effect of fluvastatin on intercellular adhesion molecule-1 and platelet endothelial cell adhesion molecule-1 expression on human endothelial cells[J].Ann Vasc Surg，2005，19(3)：386-392.

[14] Cicha I，Goppelt-Struebe M，Yilmaz，et al.Endothelial dysfunction and monocyte recruitment in cells exposed to non-uniform shear stress[J].Clin Hemorheol Microcirc，2008，39(1-4)：113-119.

[15] Lin CP，Chen YH，Lin WT，et al.Direct effect of statins on homocysteine-induced endothelial adhesiveness：potential impact to human atherosclerosis[J].Eur J Clin Invest，2008，38(2)：106-116.

[16] Mayer C，Gruber HJ，Landl EM，et al.Rosuvastatin reduces interleukin-6-induced expression of C-reactive protein in human hepatocytes in a STAT3-and C/EBP-dependent fashion[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2007，45(6)：319-327.

[17] Rossoni LV，Wareing M，Wenceslau CF，et al.Acute simvastatin increases endothelial nitric oxide synthase phosphorylation via AMP-activated protein kinase and reduces contractility of isolated rat mesenteric resistance arteries[J].Clin Sci(Lond)，2011，121(10)：449-458.

[18] Davis KL，Martin E，Turko IV，et al.Novel effects of nitric oxide[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2001，41：203-236.

Evaluationofcerebralcirculationinpatientswithslowcoronaryflowbeforeandaftertreatmentwithrosuvastatin

ZHANGHongbin*,ZHANGXiaoqun,ZHANGXiaoming,etal.

*CatdiologyDepartmentThree,CangzhouCentralHospitalinHebeiProvince,Hebei,Cangzhou061001

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of statins on the cerebral flow velocity in patients with coronary slow flow(CSF)and assess the efficacy of statins on CSF indirectly.MethodsA total of 60 patients suffering from chest pain with angiographically proven CSF constituted the study group; The patients were taken rosuvastatin.The average peak systolic and diastolic and mean flow velocities of left and right the middle cerebral artery and basilar artery were measured,and recorded by transcranial Doppler ultrasonography.ResultsThere was no significant difference between before and after treatment on body mass index,blood pressure,white blood cell count,platelet count,erythrocyte sedimentation rate,HDL and TG(P>0.05).There was significant difference between before and after treatment on TC,LDL and hs-CRP(P<0.05).After treatment with rosuvastatin for 2 months,both right and left middle cerebral and basilar artery peak systolic,end diastolic and mean flow velocities were significantly faster than before treatment(P<0.05).ConclusionRosuvastatin significantly improved cerebral circulation in patients with slow coronary flow,it may be proved that statins can improve the coronary flow velocities in patients with slow coronary flow phenomena indirectly.

【Key words】Rosuvastatin; Coronary artery disease; Coronary angiography; Ultrasound examination; Transcranial doppler ; Coronary circulation

張紅斌(1978—)，男，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：心律失常、冠心病及冠心病的介入治療。

【中圖分類號】R541.410.5；R445.14

A

1002-2619(2013)12-1912-04

1 河北省滄州市新華區(qū)道東街道辦事處社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，河北 滄州 061000

2013-09-16)