羰基衍生物α位的芳基化反應(yīng)及其在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用

韓興昊　李劉艷　陳麗娟

【摘 要】本文根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果主要是對(duì)鈀催化羰基衍生物位的α-芳基化反應(yīng)的研究做了進(jìn)一步的簡(jiǎn)要概括，主要介紹了酮羰基化合物 α-芳基化反應(yīng)、酰胺類化合物α-芳基化反應(yīng)和酯類化合物α-芳基化反應(yīng)的研究結(jié)果.還對(duì)鈀催化酮α-芳基化反應(yīng)在γ-Lycorane合成中的應(yīng)用和鈀催化酰胺α-芳基化反應(yīng)Cherylline， Latifin及Physovenine等天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用也進(jìn)行了相應(yīng)的介紹。

【關(guān)鍵詞】α-芳基化；天然產(chǎn)物；合成；應(yīng)用

1.鈀催化酮α-芳基化反應(yīng)及其在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用

鈀催化酮 α-芳基化反應(yīng)。

1997年Buchwald小組和 Hartwig小組同時(shí)報(bào)道了以鈀作為催化劑在堿性條件下鹵代芳烴和酮反應(yīng) 可以直接得到α-芳基酮（Eq.1）.同年，Natsume等在四 面體快報(bào)上發(fā)表了他們的分子內(nèi)α-芳基化反應(yīng)的研究結(jié)果同樣在1997年，Miura等發(fā)表在德國(guó)應(yīng)用化學(xué)雜志上的一篇文章也提到了類似反應(yīng).這些工作 充分說(shuō)明了這方面工作的重要性.不同的是Buchwald小組研究的是Pd2（dba）3和 BINAP或Tol-BINAP結(jié)合體系在堿 肪酮和芳基酮與溴代芳烴的反應(yīng)情況.Hartwig 小組研究的主要是 Pd2（dba）3 和 DPPF [bis（diphenylphosphino）-ferrocene]或 DTPF [bis（di-o-tolyphosphino）ferrocene]結(jié)合體系在堿 NaOBu-t或 KN（SiMe3）2作用下芳基酮化合 物與溴代芳烴反應(yīng)的情況.Hartwig小組發(fā)現(xiàn)，電性不同的溴代芳烴發(fā)生α-芳基化反應(yīng)所需要的堿是不同的，電中性和富電性溴代芳烴要使用KN（SiMe3）2作堿，而貧電性溴代芳烴需要用NaOBu-t作堿.四個(gè)小組中以Buchwald小組和Hartwig小組這方 面工作最具代表性和普遍性.另外，這兩個(gè)小組對(duì)反應(yīng)機(jī)理也進(jìn)行了闡述. 他們認(rèn)為，在鈀催化劑作用下鹵代芳烴和酮作用形成α-芳基酮反應(yīng)可能經(jīng)歷了催化循環(huán)機(jī)理.1998年，Buchwald小組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，利用 鈀催化酮的不對(duì)稱α-芳基化反應(yīng)可以制備手性2-甲基-2-芳基-環(huán)戊酮.為了防止芳基化反應(yīng)發(fā)生在位阻較小的一邊，他們選擇苯亞甲基作為保護(hù)基，取得了較好的對(duì)映選擇性結(jié)果，ee值可高達(dá)98%.但隨后他們發(fā)現(xiàn)，作為保護(hù)基的苯亞甲基很難脫除，這大大限制了其應(yīng)用性.后來(lái)，他們對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn).他們選擇2-甲基-5-氮-苯氨基亞甲基作為保護(hù)基，因?yàn)?-甲基-5-氮-苯氨基亞甲基很容易被組裝也很容易脫除.研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)情況下都可取得不錯(cuò)的結(jié)果.由于鈀比較昂貴，降低其使用量也是很重要的.這促使人們?nèi)ヌ剿骰钚愿叩拇呋瘎?Hartwig小組和Buchwald小組在這一方面均進(jìn)行了大量的研究.Hart-wig小組發(fā)現(xiàn)DBPF，P（Bu-t）3，PCy3都是非常有效的催化 劑配體.使用這些配體絡(luò)合的催化劑， 溴代芳烴和氯 代芳烴與酮發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)只需要1～2mol%Pd，而原來(lái)需要至少7.5 mol%Pd.1998年，Buchwald小組在研究鈀催化胺化反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，胺磷配體11（Scheme 5）不僅對(duì)溴代芳烴和氯代芳烴胺化反應(yīng)有效，而且對(duì)于酮的α-芳基化反應(yīng)也是非常有效的，使用這些配體溴代芳烴就可以在室溫下進(jìn)行反應(yīng).后來(lái) Buchwald小組對(duì)這一工作進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)空間位阻較大的富電子磷配體對(duì)酮的α-芳基化反應(yīng)也是非常有效的，特別是配體14，只需要0.1～1.0mol就可以有效催化許多酮和各種溴代芳烴和氯代芳烴的反應(yīng)。

2.鈀催化酰胺的 α-芳基化反應(yīng)及其在天然產(chǎn)物 合成中的應(yīng)用

鈀催化酰胺α-芳基化反應(yīng)。

α-芳基酰胺是醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)上有潛在應(yīng)用價(jià)值的化合物，α-芳基酰胺的合成是非常有意義的課題之一.1998年，Hartwig小組在酮研究基礎(chǔ)上， 研究了鈀催化酰胺的α-芳基化反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn)，除了酮外， 酰胺也可發(fā)生α-芳基化反應(yīng)得到α-芳基酰胺化合物.首先，他們研究了N，N-二烷基酰胺分子間的α-芳基 化反應(yīng).他們發(fā)現(xiàn)，影響該反應(yīng)的因素很多.底物性質(zhì)是一個(gè)很重要的因素，電中性芳烴一般能夠得到不錯(cuò)的收率，富電性芳烴只能得到一般收率，貧電性芳烴很難得到α-芳基化產(chǎn)物.N，N-二甲基乙酰胺是最好的底物，N-甲基丁內(nèi)酰胺也能得到一般產(chǎn)率的產(chǎn)物，帶有側(cè)鏈的酰胺生成產(chǎn)物的產(chǎn)率很低.此外，該反應(yīng)與鈀源、配體、堿和溶劑等也有關(guān)系.Pd2（dba）3較Pd（OAc）2產(chǎn)率高些.配體DPPF和BINAP都是不錯(cuò)的配體，BINAP做配體產(chǎn)率相對(duì)高一些.其它配體如DTPF雖然在酮α-芳基化時(shí)有效，然而在酰胺α-芳基化時(shí)卻表現(xiàn)出較差的活性.KHMDS是最有效的酰胺α-芳基化堿，LiTMP 做堿反應(yīng)收率明顯要低些，而NaOBu-t做堿反應(yīng)很慢，且生成了大量副產(chǎn)物，LDA做堿反而降低了催化體系的活性.四氫呋喃和二氧六環(huán)都是合適的溶劑，二氧六環(huán)做溶劑反應(yīng)產(chǎn)率要比四氫呋喃高些.此外，反應(yīng)濃度和堿 量對(duì)該反應(yīng)也是有影響的，溴代芳烴濃度低有利于反應(yīng).為了獲得較好的產(chǎn)率，2倍量的堿是需要的.盡管 N，N-二烷基酰胺分子間的α-芳基化范圍上存在著某些缺點(diǎn)，但它仍為目前報(bào)道的酰胺直接α-芳基化反應(yīng)中最具有選擇性、最普適性的方法.隨后，他們又研究了酰胺分子內(nèi)α-芳基化反應(yīng)的情況.酰胺分子內(nèi)α-芳基化反應(yīng)與分子間α-芳基化反應(yīng) 有些不同，分子內(nèi)α-芳基化反應(yīng)更能忍受底物的電性和立體位阻的影響.不僅富電性芳烴和貧電性芳烴都能得 到較好的結(jié)果，位阻較大的α，α-雙取代酰胺也能得到較 好的結(jié)果.因此，該方法必將在這些天然產(chǎn)物合成中發(fā)揮巨大作用.由于避免了使用強(qiáng)堿，該方法可推廣到烷氧基酯的α-芳基化盡管鈀催化酯的α-芳基化反應(yīng)作為一種簡(jiǎn)單獲得α-芳基酯的好方法在天然產(chǎn)物合成中尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，但是該方法已顯示出了很好的潛力。

3.結(jié)束語(yǔ)

鈀催化羰基衍生物α位的芳基化反應(yīng)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展. 然而，筆者認(rèn)為，作為一種很好的碳碳鍵形成方法在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用還不夠.進(jìn)一步拓展該方法在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用非常必要.我們相信，隨著有機(jī)化學(xué)家進(jìn)一步深入的研究，鈀催化羰基衍生物α位的芳基化反應(yīng)必將在天然產(chǎn)物全合成中發(fā)揮更大的作用。 [科]