朱立勤，章袁，季雙敏，莊艷楠，陳敬國(guó)（1.天津市第一中心醫(yī)院，天津0019；.天津醫(yī)科大學(xué)，天津00070；.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191；.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 0019）

辛伐他?。⊿imvastatin）為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑[1-2]，目前廣泛應(yīng)用于高脂血癥、冠心病等的治療。辛伐他汀為前體藥物，在人體內(nèi)的血藥濃度較低，口服生物利用度為僅5%，口服吸收后對(duì)肝臟有高度選擇性，通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）3 A4代謝，大部分在肝臟進(jìn)行首關(guān)吸收。其主要作用在肝臟，隨后經(jīng)膽汁排泄。目前，辛伐他汀在年輕受試者中的經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)研究國(guó)內(nèi)、外已有報(bào)道[3-7]，本研究采用非線性混合效應(yīng)模型（NONMEN）法，建立年輕受試群體中辛伐他汀藥動(dòng)學(xué)模型，為個(gè)體化給藥提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

從中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed電子檢索系統(tǒng)、Medline收集和篩選出符合要求的29篇文獻(xiàn)中共474例年齡在18～35歲之間的年輕健康受試者作為受試群體藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)象。

1.2 軟件

運(yùn)用NONMEM軟件VersionⅥ，Level 1.1（Globomax Corp MD，USA）；中文Win 2007操作系統(tǒng)。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)獲取方法。（1）文獻(xiàn)檢索方法。以辛伐他汀、藥動(dòng)學(xué)、生物利用度、生物等效性等為檢索詞，檢索1990年1月至2012年1月CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)；以Simvastatin、pharmacokinetics、population、bioavailability等為檢索詞，檢索PubMed電子檢索系統(tǒng)和Medline數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)檢索語(yǔ)種限制為中文或英文。（2）文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。符合下列條件的文獻(xiàn)納入研究：①研究對(duì)象為服用辛伐他汀片，劑量為20 mg、qd的年輕健康受試者；②文獻(xiàn)包含辛伐他汀的血藥濃度或藥-時(shí)曲線數(shù)據(jù)；③文獻(xiàn)包含用藥人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料等。符合下列條件的文獻(xiàn)從研究中排除：①非人體臨床研究試驗(yàn)；②藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)或人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料嚴(yán)重缺失；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和普通綜述性文獻(xiàn)。（3）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取方法。將文獻(xiàn)中藥-時(shí)曲線圖以高精度（600 dpi）掃描入計(jì)算機(jī)，用Photoshop軟件讀出相關(guān)的矢量坐標(biāo)點(diǎn)。

1.3.2 群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立方法。以NONMEM對(duì)年輕受試群體辛伐他汀血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，擬合模型。采用逐步回歸法考察年齡（Age）、性別（Gend）、體質(zhì)量（WT）、身高（HT）、肌酐清除率（Ccr）等固定效應(yīng)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。若將某一個(gè)相關(guān)因素引入模型后目標(biāo)函數(shù)（Objective function value，OFV）的下降值＞3.8，表示該因素的加入使模型擬合優(yōu)度顯著改善（χ2，df＝1，P＜0.05），模型中保留該因素；再在此基礎(chǔ)上引入下一因素。將有顯著性影響者保留在模型中，建立全量回歸模型。從全量回歸模型中每次剔除一個(gè)固定效應(yīng)因素，以考察因素存在的必要性。此時(shí)用更嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)（χ2，df＝1，P＜0.01），若OFV增加值＞7.88，那么該因素的存在具有極顯著意義，應(yīng)該留在模型中，否則應(yīng)從模型中剔除，得到最終回歸模型。個(gè)體間變異模型和殘差模型分別用加法模型、乘法模型和指數(shù)模型進(jìn)行擬合，取OFV和變異值最小的模型為最終統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。殘差指?jìng)€(gè)體間變異以外的變異，包括取樣、分析方法、模型等造成的誤差[7]。Bootstrap是一種數(shù)據(jù)重采樣技術(shù)[8]，1999年被美國(guó)FDA推薦作為群體藥動(dòng)學(xué)模型的驗(yàn)證方法。一次Bootstrap的基本過(guò)程是從n個(gè)觀察值中有放回的隨機(jī)抽樣n個(gè)觀察值，組成一個(gè)新樣本，然后求算模型的參數(shù)值[9]。本研究采用500次Bootstrap對(duì)最終模型進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)驗(yàn)證成功所得的參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，得到的最終模型參數(shù)平均值（Mean）和95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）與最終模型的群體參數(shù)進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

按照篩選標(biāo)準(zhǔn)從文獻(xiàn)中篩選出文獻(xiàn)29篇。其中中文22篇，這些文獻(xiàn)來(lái)自2000－2011年發(fā)表的18種雜志，涉及《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》、《中國(guó)藥房》、《中國(guó)藥師》、《中國(guó)新藥雜志》、《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》等；外文7篇，來(lái)自2003－2009年發(fā)表的雜志，涉及《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》（The American Journal of Cardiology）、《英國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》（British Journal of Clinical Pharmacology）、《生物藥劑藥物處置雜志》（Biopharm.Drug Dispos.）、《英國(guó)癌癥雜志》（British Journal of Cancer）、《抗生素與化療雜志》（AntimicrobialAgent and Chemotherapy）。

474例年輕受試群體的Age、WT、HT、Gend等人口學(xué)資料見表1；年輕受試群體辛伐他汀藥-時(shí)曲線見圖1。

表1 年輕受試群體人口學(xué)資料（±s，n＝474）Tab 1 Demographic information of young population（ ±s ，n＝474）

表1 年輕受試群體人口學(xué)資料（±s，n＝474）Tab 1 Demographic information of young population（ ±s ，n＝474）

項(xiàng)目A g e，歲W T，k g H T，c m G e n d（男性/女性）數(shù)據(jù)25.15±6.3466.97±4.803172.2456/18

圖1 年輕受試群體辛伐他汀藥-時(shí)曲線（n＝474）Fig 1 Blood concentration-time curves of simvastatin in young population（n＝474）

2.2 群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立

2.2.1 基礎(chǔ)模型。由于年輕人的數(shù)據(jù)比較富集，在基礎(chǔ)模型建立過(guò)程中同時(shí)考察一房室和二房室對(duì)數(shù)據(jù)的擬合狀況，獲得各種模型的目標(biāo)函數(shù)量小值（OFVmin），比較其差值，判斷增加房室是否有顯著意義。通過(guò)OFV和總體擬合優(yōu)度比較，確定基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型。本研究最終選用一房室模型進(jìn)行擬合。年輕受試群體群體藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)模型和殘差模型分別為指數(shù)型（見式1）和混合型（見式2）。

θj是第j個(gè)個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，θ是該參數(shù)的群體典型值。?j是該參數(shù)個(gè)體值與群體值之間的差異，即參數(shù)的個(gè)體間變異，符合以0為中心，方差為ε2的正態(tài)分布。cobs為觀測(cè)值，cpred為模型預(yù)測(cè)值，ε1、ε2分別表示殘留隨機(jī)效應(yīng)中的比例誤差和加和型誤差，符合均值為0，方差分別為的正態(tài)分布。

2.2.2 固定效應(yīng)模型。由于年輕人的數(shù)據(jù)中的Age、WT、HT 3個(gè)協(xié)變量引入基礎(chǔ)模型后，各效應(yīng)因素對(duì)清除率（CL）及表觀分布容積（V）均無(wú)影響（P＞0.05），模型無(wú)明顯改善，因此將基礎(chǔ)模型作為最終模型。

2.2.3 模型評(píng)價(jià)。繪制年輕受試群體個(gè)體血藥濃度cpred與cobs間的散點(diǎn)圖（圖2）以及加權(quán)殘數(shù)（WRES）對(duì)個(gè)體的散點(diǎn)圖（圖3）。由圖2可知，年輕受試群體個(gè)體cpred對(duì)cobs有較好的相關(guān)性，趨勢(shì)線同對(duì)角線接近，cpred在cobs的上下分布均勻，因此模型能很好地?cái)M合cobs。由圖3可知，WRES值分布于橫軸上下，且絕大部分分布于±2之間，并且WRES的分布無(wú)明顯趨勢(shì)，未見特別異常的點(diǎn)，模型擬合效果較好。

圖2 年輕受試群體個(gè)體cpred對(duì)cobs值散點(diǎn)圖Fig 2 Scatter plots of individual predicted concentration vs.observed concentration in young population

圖3 WRES對(duì)個(gè)體cpred散點(diǎn)圖Fig 3 Scatter plots of WRES vs.individual predicted concentration

2.2.4 模型驗(yàn)證。對(duì)年輕受試群體模型進(jìn)行Bootstrap驗(yàn)證，500 Bootstrap驗(yàn)證中，成功406次，成功率為81.2%，最終群體參數(shù)值和Bootstrap驗(yàn)證結(jié)果見表2（表中，ω示個(gè)體間變異，δ示個(gè)體內(nèi)變異）。由表2可知，年輕受試群體最終模型得到的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估計(jì)值在Bootstrap所得到5%～95%分位數(shù)之間，與最終模型參數(shù)比較差異無(wú)顯著性，證明模型穩(wěn)定、可靠，所得參數(shù)穩(wěn)定、可信度較好。最終藥動(dòng)學(xué)模型各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)符合實(shí)際意義，個(gè)體間變異、個(gè)體內(nèi)變異均在允許的誤差范圍之內(nèi)，模型的最終擬合優(yōu)度良好。

表2 年輕受試群體辛伐他汀最終模型與Bootstrap驗(yàn)證結(jié)果Tab 2 Final model of simvastatin in young population and results of Bootstrap validation

3 討論

臨床藥動(dòng)學(xué)研究表明，不同人群對(duì)于藥物的體內(nèi)處置過(guò)程存在很大差異，臨床用藥過(guò)程中需要全面了解這些特征才能保證藥物的安全、有效。目前，辛伐他汀在高血脂患者中廣泛應(yīng)用，本研究首先針對(duì)年輕受試者人群探討藥物體內(nèi)處置規(guī)律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

本研究結(jié)果顯示，辛伐他汀在年輕受試者體內(nèi)的CL/F群體典型值為1630 L/h，與歐陽(yáng)冬生等[10]報(bào)道的經(jīng)典法測(cè)定辛伐他汀在10名健康男性受試者體內(nèi)的CL/F為2080 L/h相比較為接近。而本課題組進(jìn)行的老年人群群體值為1230 L/h，年輕受試群體CL高于老年人群。結(jié)果提示老年患者的藥物清除能力低于年輕人。本研究中，年輕受試者V/F群體典型值為4320 L，與本課題組進(jìn)行的老年人群V/F群體典型值2350 L相比，也有明顯的差別，年輕受試者明顯高于老年患者，與文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道的在年輕健康受試者和老年患者的研究結(jié)果一致。

研究顯示，老年人代謝能力減弱與其肝質(zhì)量和腎血流量有密切關(guān)系，老年人的肝質(zhì)量與年輕時(shí)相比減輕約15%；肝血流量也隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，每年減少約1.5%，65歲比25歲時(shí)減少40%～50%[10]；同時(shí)老年人肝藥酶的活性降低，也是其代謝速度變慢的又一原因。

需要說(shuō)明的是，由于本研究中年輕受試者的血藥濃度數(shù)據(jù)來(lái)自于文獻(xiàn)中的藥-時(shí)曲線圖，曲線圖采用相應(yīng)軟件讀取矢量坐標(biāo)點(diǎn)的方法，可準(zhǔn)確得出血藥濃度數(shù)據(jù)。

[1]張光銀，張軍平.辛伐他汀聯(lián)合用藥研究進(jìn)展[J].世界科技研究與發(fā)展，2010，32（3）：393.

[2]何笑榮，鄒定.降血脂新藥匹伐他汀[J].中國(guó)新藥雜志，2005，14（4）：483.

[3]石萍，陳相潘.辛伐他汀口腔崩解片的人體生物等效性研究[J].中國(guó)藥房，2007，18（35）：2757.

[4]李大平，崔鳳云，鄭家潤(rùn)，等.國(guó)產(chǎn)辛伐他汀片的生物等效性[J].藥物與臨床，2009，29（8）：105.

[5]O’Brien SG，Meinhardt P，Bond E，et al.Effects of imatini mesylate（ST1571，Glivec）on the pharmacokinetics of simvastin，a cytochrome P4503 A4 substrate，in patients with chronic myeloid leukaemia[J].British Journal of Cancer，2003，89（10）：1855.

[6]任秀華，劉宇，陳倩，等.高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定人血漿中辛伐他汀濃度及藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥師，2011，14（8）：1126.

[7]焦正，鐘明康，施孝金，等.非線性混合效應(yīng)模型考察丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥西平及其環(huán)氧化代謝產(chǎn)物相對(duì)清除率的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2003，19（5）：360.

[8]Sun H.Population pharmacokinetics.Aregulatory perspective[J].Chin Pharmacokinet，1999，37（1）：41.

[9]焦正，張明，梁惠琪，等.腎移植患者麥考酚酸的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2007，42（1）：57.

[10]歐陽(yáng)冬生，黃松林，譚志榮，等.理舒達(dá)人體藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度研究[J].中國(guó)新藥雜志，2004，13（4）：39.