陳勝龍 曾紅科

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.12.001

基金項(xiàng)目：國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目資助

作者單位：510000廣州，廣東省人民醫(yī)院急危重癥醫(yī)學(xué)部

通信作者：曾紅科，Email：zenghongke@vip163.com

腦水腫、顱內(nèi)壓增高是臨床最為常見的急危重癥之一，脫水療法是臨床上減輕腦水腫降低顱內(nèi)壓的常用措施。甘露醇和高滲鹽水（hypertonic saline， HS）均是AHA/ASA《2007年成人自發(fā)性腦內(nèi)出血治療指南》推薦治療腦水腫、顱高壓的一線藥物，近年研究指出，HS在治療腦水腫顱高壓方面似乎比傳統(tǒng)的甘露醇更有優(yōu)勢。據(jù)國外問卷調(diào)查結(jié)果顯示，臨床醫(yī)師在治療腦水腫顱高壓時(shí)，偏愛選擇HS或甘露醇的比例是54.9%∶45.1%^[1]。但在國內(nèi)，HS的使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國外同行。為推動(dòng)HS在腦水腫顱高壓患者救治中的臨床應(yīng)用，特撰此文供同行參考。

1HS減輕腦水腫的相關(guān)機(jī)制

目前HS治療腦水腫降低顱內(nèi)高壓的機(jī)制尚未完全清楚。一方面，HS可以提高血漿滲透壓產(chǎn)生滲透壓梯度，通過滲透性脫水而發(fā)揮減輕腦水腫降顱壓的作用，這是HS治療腦水腫降顱壓的重要機(jī)制。另一方面，筆者在對(duì)高滲鹽水10余年的研究過程中發(fā)現(xiàn)，臨床上應(yīng)用HS治療腦水腫時(shí)，患者尿量并無明顯增加，推測HS可能通過非滲透性分子機(jī)制減輕腦水腫;進(jìn)一步的動(dòng)物研究提示，HS可通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)APQ4、NKCC1等水鈉調(diào)節(jié)蛋白，和影響血腦屏障通透性、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子等多種機(jī)制減輕腦水腫^[2-4]。這些研究結(jié)果使我們對(duì)將來腦水腫的靶向治療充滿期待，但是到底滲透性脫水與非滲透性脫水之間的相互聯(lián)系及各自效能如何？有待進(jìn)一步研究。

2HS治療腦水腫降顱壓有效性與安全性

2.1有關(guān)有效性

多項(xiàng)Meta分析顯示，HS降低顱內(nèi)壓無論在幅度上還是在持續(xù)時(shí)間上，均優(yōu)于甘露醇^[5-6]。在非外傷性腦損傷患者中，分別予23.4%、10%、7.2%的HS治療顱高壓，治療后48 h時(shí)效果最顯著，且均未見明顯的顱內(nèi)壓反彈現(xiàn)象^[7]。雖然缺乏針對(duì)HS與甘露醇治療腦水腫的高質(zhì)量多中心隨機(jī)對(duì)照研究，因而難以確定孰優(yōu)孰劣;但是以現(xiàn)有的研究證據(jù)來看，HS比20%的甘露醇起效更快、作用更持久、效力更高，而顱內(nèi)灌注壓、平均動(dòng)脈壓保持穩(wěn)定。一項(xiàng)包括34例患者的隨機(jī)對(duì)照研究提示，HS治療組的1年GOS評(píng)分較甘露醇高^[8]，同樣，對(duì)67例患者的回顧分析提示，與甘露醇相比，HS治療組的90 d病死率更低，昏迷時(shí)間更短^[9]。結(jié)合當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究，HS減輕腦水腫、降低顱內(nèi)高壓的有效性是肯定的，亦得到指南推薦使用，但臨床療效如何？目前尚未見令人信服的大規(guī)模臨床研究證據(jù)。另外，評(píng)價(jià)療效亦應(yīng)根據(jù)引起腦水腫顱高壓的病因不同而區(qū)別對(duì)待，不能一概而論。

2.2有關(guān)安全性

使用高滲鹽水減輕腦水腫降低顱內(nèi)壓的安全性，與他的用法、用量相關(guān)。大家重點(diǎn)關(guān)注的問題是會(huì)否導(dǎo)致嚴(yán)重高鈉血癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。一項(xiàng)20例腦出血患者予23.4%高滲鹽水治療后，顱內(nèi)壓明顯降低的同時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)血鈉顯著升高。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，HS治療后血鈉濃度在160 mmol/L以內(nèi)時(shí)，是可接受的^[10]。在一組18例心肺復(fù)蘇后接受23.4%高滲鹽水治療的患者，利用磁共振檢查，無一例發(fā)生脫髓鞘反應(yīng)^[11]。另據(jù)多項(xiàng)臨床研究結(jié)果提示，Hs質(zhì)量分?jǐn)?shù)在7.2%、10%和23.4%的HS治療腦水腫均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，特別是甘露醇所致不良反應(yīng)，全期替換中，臨床研究未發(fā)現(xiàn)HS可致明顯的急性腎損傷和低容量反應(yīng)[8，13-14]。相對(duì)而言，HS治療腦水腫顱高壓較甘露醇更安全。迄今，主要是監(jiān)測血鈉水平來調(diào)節(jié)HS的用量，在用藥過程中出現(xiàn)一過性短時(shí)間高鈉血癥可能存在，但亦可接受。

3問題與展望

雖然AHA/ASA指南中明確推薦HS為降顱壓首選藥物之一，但就在給藥濃度、給藥劑量、給藥方式和給藥時(shí)機(jī)的選擇上無統(tǒng)一意見，這是限制其臨床使用的重要因素。

3.1關(guān)于使用HS的質(zhì)量分?jǐn)?shù)和給藥劑量及給藥方式

臨床上HS質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍有1.8%、3.0%、5%、7.2%、7.5%、10%、23.4%甚至更高。目前使用較多的是7.5%、10%、23.4%。那么，是否HS質(zhì)量分?jǐn)?shù)越大、藥量越多，降顱壓的效果越好？ Toung等^[14]對(duì)試驗(yàn)大鼠通過連續(xù)注入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的HS、7.5%的HS和20%甘露醇48 h后，似乎7.5%HS的脫水作用更強(qiáng)。但目前并無可靠的研究認(rèn)為HS降顱壓具有濃度或劑量依賴性。有人認(rèn)為維持血鈉濃度150 mmol/L可作為高滲鹽水的目標(biāo)濃度^[15]，但部分患者基礎(chǔ)血鈉高于150 mmol/L時(shí)使用HS仍可明顯減輕腦水腫。目前尚未確定連續(xù)輸注還是間斷靜脈注射HS的降顱壓效果更好。據(jù)文獻(xiàn)分析，兩種給藥方式均可有效降低顱高壓，但就研究數(shù)據(jù)充分程度來說，間斷靜脈注射的證據(jù)更多一些，效果也更好一些。其中2 mL/kg體質(zhì)量的HS在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中最常用^[10]。筆者認(rèn)為，臨床上選擇什么質(zhì)量分?jǐn)?shù)、使用劑量多大及給藥方式，不能片面追求“統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”或“千篇一律”，而更應(yīng)重視結(jié)合病情進(jìn)行個(gè)體化治療。例如出現(xiàn)腦疝需緊急救治，可從中心靜脈導(dǎo)管靜注23.4% HS 30 mL。對(duì)顱內(nèi)壓增高同時(shí)伴有低鈉血癥、低血容量或腎功能不全者，建議首選HS;但如患者本身已存在高鈉血癥，則應(yīng)當(dāng)慎重。

3.2展望

隨著HS在臨床上越來越多的應(yīng)用，相關(guān)的基礎(chǔ)研究亦方興未艾，盡管在質(zhì)量分?jǐn)?shù)、劑量和給藥方式等方面仍未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但這些完全不應(yīng)該作為選擇個(gè)體化方案應(yīng)用HS的絆腳石。設(shè)計(jì)一個(gè)大規(guī)模多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步探索HS減輕腦水腫降低顱內(nèi)壓的療效和推薦方案，值得期待。針對(duì)HS減輕腦水腫的非滲透性分子機(jī)制及腦水腫形成的分子機(jī)制，開發(fā)特異性抗體對(duì)腦水腫進(jìn)行靶向治療是我們的努力方向之一。

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（收稿日期：2014-10-04）

（本文編輯：何小軍）

p1305-1306