陳小楓 葉紀(jì)錄 戴佳文 朱志云 濮雪華 繆小莉

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.12.005

基金項目：江蘇省泰州市社會發(fā)展項目（TS201236）

作者單位：225300江蘇省泰州，南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（陳小楓、葉紀(jì)錄、朱志云、濮雪華、繆小莉） ，急診科（戴佳文）

通信作者：戴佳文，Email：daijiawenyisheng@163.com

目前腦損傷致顱內(nèi)出血約占住院患者的13%，但病死率卻高達(dá)58%^[1]。近年來隨著對顱腦損傷發(fā)病機(jī)制的深入研究，細(xì)胞因子在顱腦損傷中的作用日益成為目前的研究熱點(diǎn)。炎性細(xì)胞因子在腦外傷出血后明顯升高，并于48～72 h達(dá)高峰^[2-4]，參與腦組織的繼發(fā)性損害，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，加重局部損害，并參與全身炎性反應(yīng)綜合征，是導(dǎo)致病情加重預(yù)后不良的一類損害性因子^[5-8]。目前發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），腫瘤壞死因子（TNF-α）在顱腦損傷顱內(nèi)出血的炎性反應(yīng)中起核心作用，進(jìn)一步?jīng)Q定病情的嚴(yán)重程度^[9-10]。然而，超大劑量激素對顱內(nèi)出血患者的治療并沒有取得預(yù)期的效果，甚至導(dǎo)致病死率增加，主要原因是感染和消化道出血等^[11-12]。本研究中使用應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素治療顱內(nèi)出血患者，觀察治療效果及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1資料與方法

1.1一般資料

泰州市人民醫(yī)院2011年2月至2013年2月腦損傷致顱內(nèi)出血患者159例，其中男113例，女46例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡16～76歲;（2）傷后6 h內(nèi)入院，GCS≤12分;（3）CT頭顱平掃確診為腦挫裂傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)血腫和/或硬膜下血腫患者。單純硬膜外血腫患者除外。（4）傷前重要臟器無明顯器質(zhì)性病變;（5）存活時間≥10 d;排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未按療程完成治療者;（2）患者家屬中途放棄者;（3）其他部位存在嚴(yán)重創(chuàng)傷者;（4）既往有HIV感染及免疫抑制（因為器官移植或系統(tǒng)性疾?。┑幕颊?，既往有糖尿病，泌尿系感染，免疫系統(tǒng)病史。采用隨機(jī)數(shù)字表分組，隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字法）分為糖皮質(zhì)激素組（n=81）和對照組（n=78）。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法

對照組是常規(guī)治療組，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上入院時即加用氫化可的松琥珀酸鈉（通用名：注射用氫化可的松琥珀酸鈉，50 mg/支，天津市生物化學(xué)制藥有限公司）每次3 mg/kg，靜脈滴注，每日兩次，共使用3 d。兩組患者常規(guī)使用制酸藥物（入院前3 d）、預(yù)防感染、營養(yǎng)腦神經(jīng)治療，其余治療均按照重型顱腦損傷診治指南推薦意見給予治療^[13]。

1.3檢測指標(biāo)

分別于入院時及入院第4天檢測患者TNF-α、IL-1β、C反應(yīng)蛋白（CRP）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4，統(tǒng)計糖代謝紊亂、各種感染、應(yīng)激性潰瘍出血等并發(fā)癥的發(fā)生情況，以及機(jī)械通氣時間、住ICU天數(shù)、住院病死率。采用雙抗體夾心ELISA法檢測TNF-α、IL-1β。采用Olympus AU2700型全自動生化儀行免疫比濁法測定患者血清補(bǔ)體C3、C4含量，試劑為上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計量資料采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗， 計數(shù)資料采用χ2 檢驗，使用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組患者的年齡、性別、入院時GCS評分、APACHEⅡ評分上具有可比性（P>0.05）。與對照組比較，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組糖代謝紊亂（為使血糖低于10.0 mmol/L，任何一個24 h內(nèi)需胰島素干預(yù)次數(shù)大于2次），各種感染、應(yīng)激性潰瘍出血等并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與對照組比較，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組機(jī)械通氣時間、住ICU天數(shù)、住院病死率偏低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

與對照組比較，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組GCS3-5分患者病死率下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05）;與對照組比較，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組GCS6～12分患者病死率明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表2。

與對照組比較，入院時兩組患者TNF-α、IL-1β、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與對照組比較，第4天時應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組TNF-α、IL-1β、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表3。

3討論

顱內(nèi)出血患者病死率及致殘率很高，隨著對顱腦損傷發(fā)病機(jī)制的深入研究，炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子在顱腦損傷中的作用日益成為目前的研究熱點(diǎn)^[14-15]。糖皮質(zhì)激素可穩(wěn)定血-腦脊液屏障、改善局部腦組織微循環(huán)、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)啡肽的釋放、減緩炎癥反應(yīng)等^[16-21]。但存在糖代謝紊亂、各種感染、應(yīng)激性潰瘍出血等副作用，尤以使用大劑量糖皮質(zhì)激素明顯^[11]。本研究中使用應(yīng)激劑量激素來治療腦損傷致顱內(nèi)出血患者，觀察治療效果及并發(fā)癥發(fā)生情況。

大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療10 008急性顱腦創(chuàng)傷患者多中心臨床試驗^[11]，病死率達(dá)到了21.1%，感染、出血并發(fā)癥增加，激素甲基強(qiáng)的松龍使用劑量達(dá)到了48 h內(nèi)21.2 g;而本研究中應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組氫化可的松琥珀酸鈉用量為72 h內(nèi)18 mg/kg，按照激素的等效比例甲基強(qiáng)的松龍/氫化可的松為1∶5，假定體質(zhì)量65 kg，則本研究中使用氫化可的松琥珀酸鈉劑量為1170 mg，僅相當(dāng)于甲基強(qiáng)的松龍0.234 g，明顯偏低。本研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組糖代謝紊亂，各種感染和應(yīng)激性潰瘍出血等激素使用相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可能與本實驗中糖皮質(zhì)激素使用劑量較小有關(guān)，這與Roquilly等^[21]研究基本一致。與對照組比較，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組機(jī)械通氣時間、住ICU天數(shù)、住院病死率偏低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），以GCS6～12分患者住院病死率下降明顯（P<0.01），而GCS3～5分患者住院病死率稍偏低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可能與病例數(shù)較少及該部分患者本身預(yù)后都較差等有關(guān);與對照組比較，應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素組第4天時TNF-α、IL-1β、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），提示糖皮質(zhì)激素可能通過影響細(xì)胞因子，來保護(hù)腦細(xì)胞，進(jìn)一步影響預(yù)后?？紤]這與下列機(jī)制有關(guān)：①炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），腫瘤壞死因子（TNF-α）在顱腦損傷顱內(nèi)出血的炎性反應(yīng)中起核心作用，進(jìn)一步?jīng)Q定病情的嚴(yán)重程度^[9-10]。②腦卒中患者血清中的補(bǔ)體和患者病情及預(yù)后都具有密切關(guān)系^[22-23]，補(bǔ)體抑制劑能明顯改善神經(jīng)功能^[24-25]。③顱腦損傷后CRP升高的幅度和持續(xù)時間可敏感地反映顱腦損傷的嚴(yán)重程度^[26]。④部分腦損傷患者存在腎上腺皮質(zhì)功能不全^[27]，糖皮質(zhì)激素的使用正好在急性期起了替代作用。

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（收稿日期：2014-07-14）

（本文編輯：何小軍）

p1319-1321