常用治療藥物對飛行安全的影響

朱東山 劉永鎖

(中國民用航空局民用航空醫(yī)學(xué)中心航空環(huán)境衛(wèi)生室，100123)

常用治療藥物對飛行安全的影響

朱東山 劉永鎖

(中國民用航空局民用航空醫(yī)學(xué)中心航空環(huán)境衛(wèi)生室，100123)

作為特殊人群，飛行人員的用藥安全備受關(guān)注，航空惡劣環(huán)境會影響藥物的藥理作用和人體對藥物的感受性，加重藥物的不良反應(yīng)程度，影響飛行員的操作能力和耐受能力。本文對常用種類治療藥物對飛行工作能力的影響進行綜述，旨在提高對飛行員用藥安全的重視，下一步將開展飛行員用藥的藥物安全評價。

飛行人員；藥物；飛行安全；影響

飛行環(huán)境可影響人體對藥物的感受性，致使藥物的藥理作用發(fā)生改變，某些藥對飛行員的生理心理功能還有副作用，可能使機體的代償和抗應(yīng)激能力降低，故對任何藥物都需查明對飛行人員的適用性，用藥不當(dāng)，則會影響飛行安全。《飛行員醫(yī)學(xué)臨時停飛標(biāo)準(zhǔn)》[1]中規(guī)定，飛行前服用了對飛行安全有影響的藥物，如中樞神經(jīng)抑制劑、抗組織胺藥、抗運動病藥和神經(jīng)節(jié)阻斷藥等，藥物作用未消失者一律作臨時停飛處理，因為藥物危及飛行安全的事故屢屢發(fā)生。如美國民用航空醫(yī)學(xué)研究所報道，1999—2003年的1 587起致死性飛行事故中，52%的罹難飛行員藥物和酒精檢測呈陽性[2]；土耳其和美國的另一項研究表明，1990—2005年的5 383起致死性民用航空飛行事故中，338名罹難飛行員藥檢陽性(檢測到溴苯吡啶、撲爾敏、苯海拉明、多西拉敏、非尼拉敏、苯托沙敏、異丙嗪以及曲普利啶等藥物)，而且抗組胺藥的濫用呈增加趨勢(1991年遇難飛行員的藥檢陽性率僅為4%、2004年達到11%)[3]。本文對藥物(不包括毒品和酒精)影響飛行安全的原因、影響飛行能力的方面做一綜述。

1 藥物對飛行安全的潛在影響

很多因素會影響藥物的治療效果，即使簡單的化學(xué)因素如氧氣、水、氮氣、二氧化碳、臭氧的濃度等，都可能引起身體的生理和化學(xué)變化，進而影響藥物治療的效果。影響藥物效果的因素還包括：藥物類型和劑量、作用機制和排除機制、生理狀況和環(huán)境狀況、海拔和氣壓增加等。

飛行員必須保持良好的身心狀態(tài)來處理復(fù)雜的飛機操作，飛機上一些不利的環(huán)境條件，對機組人員的能力提出了更高的要求，這些不利的航空環(huán)境條件包括：高海拔情況下的低氣壓、缺氧癥、體溫降低、振動、持續(xù)性正加速度、復(fù)雜的多軸運動、睡眠紊亂、疲勞、方向錯覺、高強度的集中精力和困倦時常并存[4]。關(guān)鍵問題是大多數(shù)藥物都沒有進行是否適合飛行安全的藥物評價：是否在上述條件下使用而不影響飛行安全？盡管一些藥物的副反應(yīng)在地面上表現(xiàn)的很輕微，但在高空由于氣壓降低所導(dǎo)致的環(huán)境因素如缺氧和體內(nèi)氣體膨脹的條件下，藥物的副反應(yīng)是不可預(yù)測的。可能的副反應(yīng)，比如嗜睡、判斷力受損、胃腸激惹、視覺紊亂均可導(dǎo)致飛行操作能力受損；藥物之間的交互影響能夠損害工作能力甚至導(dǎo)致失能的發(fā)生，這種情況或許只有在高海拔時發(fā)生；藥物引起的過敏可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，尤其是延遲發(fā)生的過敏反應(yīng)。

2 藥物影響飛行安全的原因

2.1 藥物本身不良反應(yīng) 大多數(shù)藥物都有一定的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)對地面人員可能是微不足道的，但在高空惡劣環(huán)境下，會加重藥物不良反應(yīng)發(fā)生的程度和頻率。

2.1.1 鎮(zhèn)靜催眠藥 這類藥進入血液后，使大腦控制系統(tǒng)及認識區(qū)域受到抑制，從而導(dǎo)致感覺、動作遲緩，影響駕駛員對信息的處理。據(jù)研究，服用這類藥物15～30 min內(nèi)就被吸收，作用一般能維持3～6 h，有的甚至長達8～12 h[5]。安定、氯硝安定、佳靜安定等藥物服用后可引起嗜睡、乏力、頭痛、頭暈、運動失調(diào)等副作用，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視力模糊、精神紊亂、興奮不安、眼球震顫等癥狀；巴比妥類藥物有鎮(zhèn)靜作用，并可引起視力模糊，用藥后對人執(zhí)行眼-手協(xié)調(diào)功能測試(eye-hand coordination tests)、符號-數(shù)字替換測試(symbo1-digit substitution tests)等有明顯損害，即使小劑量也可造成患者認知功能障礙，這類藥物對精神運動和認知功能的不良影響與醉酒相似，并隨用量增大而加劇[6]。苯二氮類具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用，一次大劑量使用長半衰期品種(如硝西泮10 mg、氟硝西泮2 mg、氟西泮30 mg等)則產(chǎn)生明顯障礙作用并可持續(xù)l8～24 h，作為催眠藥使用時易產(chǎn)生宿醉，對駕駛能力的危害近同于醉酒駕車[7]。美國規(guī)定服用了中樞神經(jīng)抑制藥后15～24 h內(nèi)不得飛行。他們證實服用巴比妥酸鹽24 h后仍使人處于抑制狀態(tài)；服用安定可使工作能力下降14%，服后24 h內(nèi)不得飛行[8]。

2.1.2 抗過敏藥 抗組胺藥最典型的不良反應(yīng)是困倦思睡?？菇M織胺藥作用時間為8 h，有時可長達16～24 h。本類藥物根據(jù)其對中樞神經(jīng)的鎮(zhèn)靜作用不同可分為第1代和第2代。大部分第1代抗組胺藥具有脂溶性，特異性較差，能通過血腦屏障而具有鎮(zhèn)靜作用，禁用于飛行員及其他從事精操作的人員。模擬駕駛試驗結(jié)果表明，一次口服苯海拉明50 mg等同于血液酒精濃度為100 mg%所引起的危害。1代抗組胺藥對注意分離(divided attention)測試(包括循蹤和視覺觀測)、駕駛警覺性有損害作用，對反應(yīng)時間有明顯遲滯作用，此類藥物包括氯苯那敏(撲爾敏)、苯海拉明、乘暈寧(暈海寧、茶苯海明)、氯苯丁醇(安其敏)、賽庚啶、去氯羥嗪、羥嗪、苯噻啶等。第2代抗組胺藥也稱非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(NSA)，大多數(shù)不具有親脂性，不易透過血腦屏障，對神經(jīng)系統(tǒng)影響較小，因而多無中樞抑制作用，不引起嗜睡，尤其對駕駛員人員較為適用[9]，但2代抗組胺藥中的西替利嗪對循蹤操作(tracking performance)有損害作用，對反應(yīng)時間也有遲滯影響。目前，僅有氯雷他定、非索非那定批準(zhǔn)用于飛行員使用[10]。

2.1.3 解熱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥因不同結(jié)構(gòu)或類別而副反應(yīng)差異較大，其風(fēng)險性與個體特點、服用療程、藥物劑量相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，如頭痛、嗜睡，應(yīng)當(dāng)引起駕駛或操縱危險機械者注意。此類藥物多含抗組胺藥物(如撲爾敏、異丙嗪等)，部分患者服用后可出現(xiàn)頭暈、嗜睡等癥狀。服用萘普生產(chǎn)生頭暈、嗜睡的發(fā)生率為3%～9%，還有1%～3%出現(xiàn)視覺模糊或視覺障礙；服用布洛芬、塞來昔布者有1%～3%出現(xiàn)頭痛、嗜睡和眩暈[11]。口服莨菪堿(解痙鎮(zhèn)痛藥)，50%的人視覺顯著下降并有口干。

2.1.4 抗抑郁藥 抗抑郁藥主要通過抑制腦內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，或抑制單胺氧化酶活性，從而使5-羥色胺和去甲腎上腺素含量增高而用于治療各種病因和癥狀表現(xiàn)的抑郁癥、強迫癥。三環(huán)類抗抑郁藥(如去甲替林、丙咪嗪、阿米替林、多塞平)的副作用主要包括視力模糊、疲倦、精神混亂、肌無力和直立性低血壓等，在開始用藥和調(diào)整劑量時危害尤為突出，若聯(lián)用強安定藥(如奮乃靜)或苯二氮類藥者車禍發(fā)生危險可增高4～4.5倍。用藥后駕駛員有時并無明顯自覺癥狀。實驗還證明，本類藥物短期使用對駕駛能力的損害作用與醉駕相當(dāng)[12]。新型抗抑郁藥有氟西汀、舍曲林、文拉法辛、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、安非他酮等，常見的神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)包括出汗、眩暈、嗜睡、震顫、睡眠障礙、焦慮不安等。罕見的副反應(yīng)有癲癇發(fā)作、錐體外系反應(yīng)等[13]。

2.1.5 降血壓藥物 降血壓藥引起的體位性低血壓可導(dǎo)致頭暈、頭痛、眩暈或心悸等。鈣拮抗藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥常見副反應(yīng)有頭痛、眩暈或頭昏、疲倦，如硝苯地平、依那普利、貝那普利等[14-15]。利尿藥(如呋塞米、布美他尼等)可引起眩暈、無力、體位性低血壓和視力模糊等。作用于中樞的降壓藥(如可樂定、甲基多巴等)還可引起失眠、精神混亂和神經(jīng)質(zhì)而導(dǎo)致駕駛安全事故。烏拉地爾具有外周(阻斷α1受體)和中樞(激動5-羥色胺受體)雙重降壓作用，可影響其駕駛或操縱能力[16]?！犊涨谌藛T和空中交通管制員體檢鑒定》中規(guī)定首次或更換使用抗高血壓藥物，應(yīng)至少3～4周地面觀察，無所使用藥物的不良反應(yīng)。

2.1.6 降糖藥物 在抗糖尿病藥中，胰島素最易引起低血糖反應(yīng)，低血糖副反應(yīng)主要表現(xiàn)為心慌、出虛汗、饑餓感或眼前發(fā)黑、惡心、嘔吐、皮膚潮濕、大汗、突然意識不清、反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重者昏迷、肢體癱瘓。神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)表現(xiàn)為：偏癱、失語、直立性頭暈、視物不清、意識障礙、情感活動障礙、呃逆等[17]?；酋ｋ孱愃幬镏校鸬脱亲疃嗟氖歉窳斜倦?，其次是格列齊特。非磺酰脲類藥物引起的副反應(yīng)仍以低血糖和消化道反應(yīng)為主，該類藥物主要在肝臟中代謝，絕大部分由糞便排出，且由于有較高的蛋白結(jié)合率，不會在組織中蓄積，有較好的安全性[18]?；请孱?、雙胍類、格列酮類、格列奈類、α-糖苷酶抑制藥等口服降糖藥車禍OR范圍為1.35～1.50[19]?！犊涨谌藛T和空中交通管制員體檢鑒定》明確規(guī)定禁止使用磺脲類藥物，且初次使用降糖藥，應(yīng)至少地面觀察60 d且無所服藥物的不良反應(yīng)。

2.2 藥物其他作用 航空環(huán)境和藥物的協(xié)同作用：同一藥品在地面上使用時副作用比較輕微，但在航空低壓缺氧條件就可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)。在高空飛行和重力加速度作用下，可改變某些藥物的療效。動物實驗的結(jié)果說明，冠脈擴張藥潘生丁并不能改善＋GZ暴露下的冠脈流量，反而使動脈血壓降低和大部分內(nèi)臟血流灌注不足，在飛行人員用藥時亦應(yīng)注意對＋GZ耐力的影響[20]。另外，藥物的聯(lián)合作用在高空特殊環(huán)境下，也可能受到影響。

藥物的過敏反應(yīng)：藥物過敏反應(yīng)是指有特異體質(zhì)的患者使用某種藥物后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。過敏反應(yīng)程度因人而異，它與藥物的劑量無關(guān)。藥物過敏反應(yīng)的發(fā)病率不高。主要有兩種形式：一種是在用藥當(dāng)時就發(fā)生，稱為即發(fā)反應(yīng)；另一種是潛伏半個小時甚至幾天后才發(fā)生，稱為遲發(fā)反應(yīng)。輕則表現(xiàn)為皮疹、哮喘、發(fā)熱；重則發(fā)生休克，嚴(yán)重影響飛行操作能力和飛行安全。

藥物蓄積作用：給飛行人員用藥時，不但要考慮到藥物對人體的影響，而且還要注意到藥物的積蓄作用。如氯雷他定作為第2代抗組胺藥，對中樞的抑制作用較弱，美國軍隊將其評估為飛行員可以使用的藥品。但需注意的是其半衰期較長，代謝較慢，而且很多藥物(如紅霉素)會進一步抑制它在體內(nèi)的代謝，從而導(dǎo)致血液中藥物的蓄積超量而產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如對心臟的毒性)，因此，如飛行員正在服用其他藥物，應(yīng)咨詢航空醫(yī)師是否可以服用該藥。

3 藥物影響飛行能力的方面

盡管藥物對飛行工作能力的影響可能涉及到機體多系統(tǒng)功能的變化，但總體而言，以觀察人體認知操作能力以及對航空應(yīng)激因素耐受能力的變化為主。

3.1 認知操作能力的影響 藥物通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)警覺度和情感狀態(tài)的影響，從而影響飛行員的飛行反應(yīng)和判斷能力，使得反應(yīng)時間延長，判斷能力降低，導(dǎo)致認知操作能力降低。

藥物的副反應(yīng)可以影響中樞覺醒水平和應(yīng)答能力，簡單反應(yīng)時(simple reaction time，SRT)、選擇反應(yīng)時的時間會延長，錯誤次數(shù)增多；人體對聲、光刺激反應(yīng)的迅速程度和正確率降低；短期記憶下降。認知功能評價中的數(shù)字拷貝、漢字比較、心理運算、漢字旋轉(zhuǎn)、工作記憶、雙字詞回憶、數(shù)字符號譯碼、字母數(shù)字排序、邏輯記憶能力等項目的測定可用于藥物對飛行員認知能力影響的評價，雙重任務(wù)的測試可以較好反映飛行品質(zhì)。

藥物可以引起疲勞和情感狀態(tài)變化，多種成熟的心理量表可用于評價用藥對疲勞和情感狀態(tài)的影響。如斯坦福嗜睡量表將嗜睡程度分7個等級進行評分；情感狀態(tài)量表可對緊張-焦慮、憂郁-沮喪、憤怒-敵意、有力-活動、疲憊-隋性和困惑-迷茫6類情感狀態(tài)進行定量自評，亦可采用100 mm線段量表進行多種情感狀態(tài)測評。此外，可用自認疲勞分級量表或主觀疲勞感量表對體力負荷或疲勞感進行自評。

3.2 對航空飛行因素耐受能力的影響 對耐受能力的影響主要是指對人體基礎(chǔ)＋Gz耐力和科里奧利加速度耐力的影響。正向加速度＋GZ是指正超重所形成的足向頭加速度，會導(dǎo)致人體質(zhì)量增加，血液柱流體靜壓增大及血液轉(zhuǎn)移和器官移位和變形。人體繞某軸勻速旋轉(zhuǎn)時頭繞另一軸傾動時所產(chǎn)生的一種旋轉(zhuǎn)加速度稱為科里奧利加速度。科里奧利加速度可引起各種前庭植物神經(jīng)反應(yīng)，通常認為其是最強的誘發(fā)運動病的刺激，科里奧利加速度耐力檢查常用來作為抗暈機病能力的評估[21]。藥物對人體飛行耐力的影響是兩方面的，一般情況下，對自主神經(jīng)緊張性和心血管功能、肌張力等有影響的藥物可使機體＋Gz耐力發(fā)生變化，如腎上腺素、去甲腎上腺素可提高人體的＋Gz耐力，酒精和降壓藥物等可降低人體的＋Gz耐力[22]。藥物對精神運動和認知功能的不良影響與宿醉效應(yīng)相似，均能導(dǎo)致＋Gz耐力的降低，應(yīng)引起重視。測定人體基礎(chǔ)＋GZ耐力的變化可評價藥物對人體抗荷能力的影響，測定前庭功能可評價藥物對人體空間定向和抗空暈病能力的影響，載人離心機(人體離心機)、人體試驗低壓艙、人體前庭功能檢測系統(tǒng)等是常用的試驗平臺。

4 飛行員用藥的藥物安全評價

長期以來，出于對飛行安全的考慮，我國航空醫(yī)學(xué)界一般主張禁止飛行人員飛行中用藥，且對飛行間隔用藥亦有嚴(yán)格規(guī)定[23]，因為不合理用藥會造成一些嚴(yán)重的飛行事故。然而，合理用藥在飛行人員健康維護和常見病、多發(fā)病治療中起重要作用。如民航飛行人員的高血壓病較為常見，飛行人員的用藥需求增加，中國民用航空總局對于民航飛行人員抗高血壓藥物的應(yīng)用做出了明確規(guī)定[24]。實際上，由于藥品管理、銷售方面有關(guān)政策法規(guī)的調(diào)整，人們獲取處方藥物和非處方藥物的渠道增多，飛行人員實際用藥的可能性亦大大增加[25]。下一步將開展飛行員用藥安全評價，建立飛行員用藥安全評價技術(shù)方法。主要評價用藥對中樞功能的影響，模擬飛行操作能力評價次之，實際飛行能力的評定則視情況開展。試驗設(shè)計以隨機、雙盲、安慰劑對照實驗或自身交叉用藥(視環(huán)境條件選擇)為主。試驗分組包括安慰劑(陰性對照)組和常規(guī)單劑量藥物組，必要時增加陽性對照組和不同劑量藥物組。陽性對照藥可選擇經(jīng)典組胺受體阻斷劑、鎮(zhèn)靜催眠藥。不同藥物效應(yīng)的觀測時間、測量次數(shù)與藥物半衰期和試驗者所具備的試驗條件等有關(guān)。試驗結(jié)論應(yīng)綜合判斷，目前國內(nèi)外均難于建立某一藥物效應(yīng)指標(biāo)的正常值范圍，僅測定一兩項指標(biāo)又難于進行整體把握，可行的方法是通過與安慰劑或陽性藥的同步測試，以藥物的量效和時效關(guān)系為依據(jù)，結(jié)合實驗室研究和飛行人員試用的結(jié)果綜合判斷。

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