王衛(wèi)東 倪嘉延 許林鋒

·綜述·

對比微球與傳統(tǒng)碘油栓塞治療原發(fā)性肝癌療效

王衛(wèi)東 倪嘉延 許林鋒

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,經(jīng)導管動脈化療栓塞術（TACE）已經(jīng)成為公認的肝癌非手術治療的首選方法。碘油是目前臨床治療肝癌最常用的栓塞劑，微球是一種新型的末梢栓塞劑，近年來，有學者認為微球栓塞延長肝癌患者的生存率，而且毒性較小，其臨床療效優(yōu)于應用碘油的傳統(tǒng)TACE；然而，另一些學者則認為傳統(tǒng)碘油栓塞更具優(yōu)勢。本文就這兩種栓塞劑研究進展及其療效對比加以綜述。

肝細胞癌；經(jīng)導管動脈化療栓塞術；碘油栓塞；帶藥微球；放射性微球

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)每年約有60萬新發(fā)病例，居惡性腫瘤發(fā)病率的第5位[1],我國HCC的發(fā)病率和病死率均占全球的50%以上[2]。目前，對于肝癌的治療手段主要有以下幾種：手術切除、經(jīng)導管動脈化療栓塞術（transca theten arterial chemoembolization,TACE）、局部消融治療（射頻、微波、PEI、冷凍消融）、肝移植、生物治療、靶向藥物和中醫(yī)中藥治療。雖然，手術切除是早期HCC患者的首選治療手段，但肝癌發(fā)病隱匿、惡性程度高、進展速度快，大多數(shù)肝癌患者初診時已處于腫瘤發(fā)展的中晚期，失去手術機會，僅有15%～20%的患者適于手術[3-4]。TACE已成為公認的肝癌非手術治療的首選方法。其機制是正常肝組織的75%血供由門靜脈提供，余25%由肝動脈提供，當肝臟出現(xiàn)惡性腫瘤時，肝癌組織主要由肝動脈系統(tǒng)供血（80%），這種改變?yōu)門ACE 治療肝癌提供了前提條件。TACE 治療肝癌通過選擇性或超選擇性肝動脈插管，栓塞為肝癌組織供血的肝動脈分支，可以直接阻斷腫瘤的供血，控制腫瘤的生長，使腫瘤發(fā)生萎縮變小，同時化療藥物也對腫瘤細胞具有一定的殺傷性，在不同程度上抑制腫瘤的生長。TACE治療肝癌以其創(chuàng)傷小、靶向性高的優(yōu)勢，可顯著抑制腫瘤組織的進展，其短期療效十分明顯。然而，近年來的相關研究顯示，由于TACE術后腫瘤壞死不徹底、腫瘤新生血管的形成及復發(fā)轉移，導致其遠期臨床療效仍不理想。腫瘤壞死不徹底是由于TACE難以將腫瘤的供血動脈完全栓塞，同時側支循環(huán)的開放以及部分門靜脈參與腫瘤供血等原因，導致不能將腫瘤的供血血管完全阻斷。腫瘤新生血管的形成及復發(fā)轉移是由于TACE后未壞死的腫瘤細胞大部分處于增殖活躍狀態(tài), 其缺血、缺氧狀態(tài)致缺氧誘導因子（HIF-1α）的表達有所增加，HIF-1α表達上調的同時也促進了促血管生長因子，如血管上皮生長因子（VEGF）、血清胰島素樣生長因子-2(IGF-2) 等分泌增加，導致腫瘤新生血管的大量形成，栓塞后腫瘤組織側支循環(huán)的形成降低了栓塞效果，這些側支一般比較細小、紆曲，增加了再次TACE治療的難度。因此肝動脈栓塞應追求完善、降低與減緩側支循環(huán)的發(fā)生。目前，碘油是臨床治療肝癌最常用的栓塞劑,但對于其療效還存在爭議，為了提高TACE療效，研究者對栓塞劑進行了大量探索。微球是一種新型的末梢栓塞劑，近年來，有學者研究認為微球栓塞延長肝癌患者的生存率，而且毒性較小，其臨床療效優(yōu)于應用碘油的傳統(tǒng)TACE；然而，一些學者則認為傳統(tǒng)碘油栓塞更具優(yōu)勢。本文對比這兩種栓塞劑研究進展及其療效對比。

1．傳統(tǒng)碘油栓塞：1979年Nakamura從肝動脈注入碘油，發(fā)現(xiàn)其選擇性地長時間滯留于肝癌組織內(nèi)，從而可用于小肝癌及肝癌子灶的診斷。Konno進一步將一種大分子脂溶性抗癌藥物聚苯乙烯馬來酸親制癌素（SMANCS）溶于碘油后注入肝動脈，抗癌藥物在腫瘤內(nèi)部可長時間保持高濃度，取得了一定的療效。自此以后，各種碘油抗癌藥化療栓塞劑被廣泛應用于肝癌的診斷和治療，是目前臨床治療肝癌最常用的栓塞劑。常規(guī)使用方法是碘油與某些抗癌藥物（阿霉素、絲裂霉素、鉑類化合物等）制成乳劑,通過選擇性肝動脈插管途徑運載至腫瘤內(nèi)。當腫瘤增大時,其相應的供血主干動脈明顯增粗,而周圍的血管由于肝硬化十分細小。血循環(huán)具有向瘤性,以及擴大的血管具有虹吸作用使乳劑能漂向腫瘤區(qū)。碘油可達到肝動脈和門靜脈雙重栓塞，這種傳統(tǒng)栓塞方法大大延長了肝癌患者生存期。 Takayasu等[5]對8510例接受碘油化療栓塞的肝癌患者的分析顯示，患者平均生存時間為34個月，1-，3-，5-，7年生存率分別為82%、47%、26%、16%。然而，關于碘油療效尚存爭議。主要包括：①由于肝臟腫瘤的多重血供及碘油本身的易流動性使其易受到?jīng)_刷而導致沉積不良，腫瘤血管再通，影響其療效，導致腫瘤復發(fā)和轉移。②碘油與化療藥物結合不牢固，易至化療藥物進入體循環(huán)，引起全身毒性。③碘油可通過肝血竇進入瘤周的門靜脈，最后沉積在正常肝組織中，引起肝組織的壞死，損害患者肝功能。同時碘油自身的毒性，大量使用碘化油會嚴重損害肝功能。Jeon等[6]發(fā)現(xiàn)利用碘化油栓塞后2周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭者高達12%，TACE后丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等指標變化程度與碘化油的栓塞容積呈較高的直線相關。這些不足在一定程度上限制了其應用。

2．微球栓塞：矽球是最早應用的微球，1960年Luessenhop與Spence將它用于腦血管內(nèi)，1978年KATO制成含抗腫瘤藥物的乙基纖維素微球，首次將化療與栓塞結合在一起。后經(jīng)學者大量研究，微球因其顆粒均勻、不易聚集、組織分布好、易于注射可達到微循環(huán)水平而有效阻斷側枝循環(huán)的形成，并可制成帶藥微球或放射性微球的特點廣泛用于臨床。微球是一種末梢栓塞劑，它在肝癌的應用是將微球制劑經(jīng)超選擇動脈導管輸入,使之栓塞在肝癌鄰近的肝動脈內(nèi),閉鎖腫瘤血管,切斷腫瘤細胞的供養(yǎng)。可栓塞至小動脈(直徑小于100 μm)水平,栓塞后可使肝動脈血流減少 80%～100%,可導致肝癌組織缺血、缺氧最后壞死，并且很少有側支循環(huán)。為方便對比，本文將微球分為帶藥微球、放射性微球及空白微球三類。

（1）載藥微球 （drug- eluting beads）：載藥微球是將化療藥物和載體如白蛋白、明膠、淀粉、乙基纖維素等混合在一起，經(jīng)交聯(lián)反應或熱降解法等方法制作而成。近年來，隨著微球制劑的研究發(fā)展，將抗腫瘤藥物與微球相結合的帶藥微球應用于原發(fā)性肝癌介入治療中，已成為研究的熱點。動物試驗[7-10]及臨床研究證實帶藥微球在發(fā)揮栓塞作用的同時,微球中抗癌藥在栓塞部位逐步釋放,可使藥物在腫瘤組織中保持較高的濃度和較長的作用時間,而血漿中的藥物濃度則較低，從而可提高療效,降低對其他器官的毒副作用。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)證明其有效性和低毒性[11-12]。Diane等[13]的一項單中心二期臨床試驗表明帶藥微球治療肝癌后患者的1年總體生存率和2年生存率分別為65%和55%,平均生存時間為26個月。而之前的臨床試驗顯示1年總體生存率和2年生存率92.5%和88.9%[14]。目前，臨床上用于肝細胞癌治療的載藥微球DC Bead，HepaSphere Microsphere等。但是所載的藥物還比較單一，文獻報道的絕大多數(shù)為阿霉素，極少為伊立替康、順鉑等。

（2）放射性微球：肝癌外照射治療受正常肝組織耐受量的影響，療效較差。肝癌內(nèi)照射治療,逐漸引起人們的關注。TARE是利用荷載放射性物質的微球栓塞HCC供血動脈，微球就會高度集中和滯留于肝癌的微細血管中，然后慢慢地放出輻射能量，殺滅附近的癌細胞。而非腫瘤的肝臟和患者身體的其他器官只接受很低的放射劑量，達到療效高、不良反應少的治療功效。目前應用于肝癌治療的放射性微球Y-90、HO-166、P-32等，其中研究比較成熟的是Y-90微球，早在2006年美國FDA已經(jīng)批準了Y-90標記的玻璃基和樹脂基微球臨床應用于原發(fā)性和轉移性肝癌的治療。釔90是高能單純β放射性同位素，半衰期為64.1h。β粒子最大放射能為2027 MeV，在組織內(nèi)放射范圍是 2.5～11 mm。β射線可以改變或破壞DNA及(或)其他具有生物活性的大分子結構,終止腫瘤細胞代謝活動,引起間期死亡;或者在完成有限的幾次分裂之后喪失不斷增殖的能力引起增殖死亡。

（3）空白微球：微球可栓塞小動脈，阻斷血供較徹底，微循環(huán)水平的側枝循環(huán)難以建立，可單獨使用，也可與化療藥物或碘油聯(lián)合使用。目前已用于臨床肝癌治療的空白微球有：三丙烯基明膠微球（Embospheres）、Contour-SE（聚乙烯醇微球）、BeadBlock、淀粉微球及海藻酸鈉微球（KMG）等。Embosphere是一種包裹有膠原蛋白的丙烯酸樹脂微球，該微球粒徑均一，表面光滑親水，變形度為20%～30%，容易通過導管。其特有的膠原蛋白層對血管壁的黏附性結合及其不可生物吸收的特點，保證了對血管完全持久的栓塞[15]。淀粉微球于1974年由 Rnthman首次引入栓塞技術中，目前由瑞典Pharmcia AB公司生產(chǎn)的可降解淀粉微球已正式上市，商品名為Spherex?。ContourSE是一種血管末梢栓塞劑，2002年分別在歐洲和美國上市，美國FDA于2004年4月批準其用于子宮平滑肌瘤的治療。通過與EM的臨床結果比較發(fā)現(xiàn)，ContourSE引起的血管栓塞不完全和臨床失敗率均較高，可能是由于它的變形度較高，進入更遠端血管進行重分配時導致部分血管再生[16]。BeadBlock 微球是被普施安藍4染色的PVA水凝膠微球，分別于2002和2003年在美國和歐洲上市，F(xiàn)DA批準其用于富血管腫瘤和動靜脈畸形的栓塞治療。海藻酸鈉是目前應用最廣泛的海藻酸鹽,水合力強,可溶于水形成粘稠膠體,由其制成的KMG栓塞劑具有良好的血管栓塞作用。微球單獨栓塞肝癌的臨床應用尚有爭議，目前的研究集中于空白微球與碘油聯(lián)合治療方面。

3．帶藥微球栓塞（DEB-TACE）與傳統(tǒng)碘油栓塞（cTACE）的療效對比：新型的帶藥微球栓塞和傳統(tǒng)的碘油栓塞各有優(yōu)勢，近年來國內(nèi)外學者做了大量對比研究以探索兩者的療效對比。Myeong Jun Song[17]對2008-2011年129例接受cTACE和DEB-TACE肝癌患者進行病例對照研究，結果顯示：DEB-TACE組治療反應率高于cTACE組，無疾病進展時間更長(11.7and7.6月），RENUMATHY DHANASEKARAN[18]等對71例病人的回顧性病例對照研究顯示微球栓塞較傳統(tǒng)碘油栓塞組有明顯的生存優(yōu)勢。比利時Hannah van Malenstein[19]II期隨機試驗等運用微球栓塞與常規(guī)的經(jīng)導管肝動脈化療栓塞對比，有效地降低了血漿細胞毒性，最大限度地減少了常規(guī)肝動脈化療栓塞的毒性。DEB-TACE療效優(yōu)于cTACE可能原因主要有：①微球類栓塞劑因其能栓塞腫瘤末梢血管，栓塞徹底,再加上其型號多樣，可根據(jù)不同血管選擇不同尺寸的微球，這使得它有效地切斷了腫瘤部位的主要血供，癌組織壞死更徹底，最大限度避免了側支循環(huán)對療效的影響，故而一定程度上延長了肝癌患者的生存期。②帶藥微球抗癌藥在栓塞部位緩慢持續(xù)釋放有關。Hong等[8]對兔子VX2肝腫瘤模型進行DEB-TACE的研究表明，腫瘤內(nèi)阿霉素三天內(nèi)達到峰值濃度，且可維持14天，而阿霉素在血循環(huán)的濃度則較低。而 Varela等[9]也證實DEB-TACE后阿霉素的血漿濃度較cTACE更低。微球的這種特性提高了腫瘤內(nèi)化療藥物濃度，延長了抗癌藥物與腫瘤接觸時間，從而可提高療效,同時微球不易沖刷，避免的化療藥物的全身毒性。楊奎等[20]研究表明 TACE術中化療藥劑量對肝癌患者療效無顯著影響，且大劑量的化療藥物可能會加重肝功能的損害，微球栓塞在一定程度上減少了化療藥物的用量，降低了全身毒性。Johannes Lamme[21]的一項在歐洲5個國家共計19個中心開展隨機的前瞻性研究(PRECISION V)表明對于重癥患者(Child-Pugh B級、體能評分1 分、雙葉病灶或復發(fā)性癌癥)，阿霉素-DC Bead與cTACE 相比表現(xiàn)出了更高的完全緩解率(25．4% vs 13．9%)、客觀緩解率(52．4%vs34．7%)及疾病控制率(63．5% vs 44．4%)。此外，DEBTACE顯著降低了嚴重肝毒性及阿霉素相關的不良反應發(fā)生率。該項研究結果顯示載藥Bead治療肝細胞癌安全、有效，對于晚期重癥患者更具優(yōu)勢。

然而，有些研究者則認為微球栓塞可能比碘油栓塞更完全，但這同時增加了腫瘤生長因子對缺氧的反應，結果導致腫瘤復發(fā)，患者總體生存率下降。2010年意大利的Mario Scartozzi等[22]的一項研究表明：傳統(tǒng)碘油栓塞較帶藥微球栓塞有更長的總體生存率（46月vs19月）、更長的無疾病進展時間（30個月vs16個月），而兩者栓塞后的毒副反應差異無統(tǒng)計學意義。此外，目前微球所載的藥物還比較單一，一定程度上限制了其應用。

4．釔90微球栓塞(TARE)與傳統(tǒng)化療栓塞（TACE)的療效對比：釔90玻璃微球的療效已經(jīng)被許多研究所證實，但由于缺乏比較其與傳統(tǒng)栓塞安全性與有效性對比的隨機對照試驗，其應用受到一定的限制。近年RIAD SALEM等[23]對463例接受TACE及TARE的原發(fā)性肝癌患者進行相對效能分析，結果表明接受兩者治療的患者平均存活時間（TARE 20.5vs TACE 17.4個月）無明顯差異，但接受微球栓塞患者治療反應率更高(49% vs 36%)，無疾病進展時間更長 (13.3 vs 8.4 個月)，而腹痛及轉氨酶升高等不良反應發(fā)生率更低（P＜0.5）。而L.E.Moreno-Luna等[24]對116例病人進行的回顧性病例對照研究對兩者進行比較，釔90玻璃微球與傳統(tǒng)碘油栓塞在平均生存時間(TARE15.0個月：TACE14.4個月)無明顯差別，2年生存率（TARE30%：TACE24%）。另外，接受TARE患者住院時間短，甚至只需門診治療。TARE患者主要副反應為疲勞，發(fā)熱等的發(fā)生率低。David A. Kooby等[25]的一項單中心研究也表明相似的觀點。

以前研究認為放射性微球本身兼具栓塞作用,阻斷供應肝癌的動脈血流,使肝癌細胞缺血壞死。近年來，研究發(fā)現(xiàn)Y-90微球雖然是一種栓塞物質,但直接和間接證據(jù)證明它不會引起宏觀動脈栓塞。Kent Sato等[26]的研究發(fā)現(xiàn)微球栓塞后血管開通率是100%,其治療作用主要是放射性照射和微觀栓塞引起，而不是宏觀栓塞后引起的組織缺血或壞死。這也間接證明了放射性微球并不引起宏觀栓塞。此外，上述研究同時表明放射性微球較傳統(tǒng)化療栓塞的毒性低和不良反應少。放射性微球栓塞后主要不良反應為放射性引起的疲勞，膽紅素上升，局部缺血引起的疼痛、發(fā)熱等，其發(fā)生率少于5%，而傳統(tǒng)栓塞是術后造成腫瘤組織細胞內(nèi)部絕對缺氧的微環(huán)境，使細胞內(nèi)缺氧反應因子(HIF-1α）轉錄和表達發(fā)生改變，進一步引起VEGF、紅細胞生成素等轉錄和表達發(fā)生改變導致腫瘤新生血管的大量形成，促進了腫瘤的復發(fā)和轉移?；诖耍琘-90微球栓塞可用于肝功能較差的患者的治療，亦可作為肝移植前的肝癌過渡治療。近期FDA已經(jīng)批準Y-90微球用于伴有門靜脈癌栓的肝癌患者。他的這些優(yōu)勢為肝癌的治療提供了新的手段。

5．空白微球聯(lián)合碘油栓塞與單純碘油栓塞的療效對比：單純使用微球栓塞治療肝癌尚有爭議，關于兩者的對比報道很少，國內(nèi)鄒子揚等[27]對海藻酸鈉微球血管栓塞劑與碘油栓塞對比,結果顯示,KMG栓塞組患者的生存率優(yōu)于碘油栓塞組,且生存質量較好。近年來很多研究者運用微球聯(lián)合碘化油治療無法切除的肝癌，并進行了大量的臨床研究，結果表明兩者聯(lián)合應用可明顯提高患者的近期療效和生存率[28-29]。陳紅栓等[30]研究結果顯示，Embosphere微球栓塞組患者接受治療的次數(shù)明顯少于單純碘油組，且治療后生活質量要高于單純碘油組。 楊積慧等[31]選用300～500 μm的ContourSE微球聯(lián)合碘油治療大肝癌患者，臨床效果顯著優(yōu)于常規(guī)栓塞組，栓塞前后肝功能無明顯差異，尤其適用于大肝癌的首次介入治療。楊建東等[32]對136例患者行肝動脈化療栓塞治療肝癌發(fā)現(xiàn)KMG聯(lián)合碘化油栓塞治療肝癌的療效明顯優(yōu)于單純應用碘化油治療, 能夠克服碘化油的流失，增強栓塞血管的效應, 使腫瘤壞死更徹底。Takahiro Yamasaki等[33]的一項前瞻性隨機試驗對碘油、淀粉微球、碘油+淀粉微球栓塞治療原發(fā)性肝癌進行比較，結果表明碘油+淀粉微球栓塞組的治療有效率及患者的無進展生存期優(yōu)于單純碘油組和單純淀粉微球組。碘油乳劑經(jīng)導管注入肝動脈栓塞至毛細血管水平，部分碘油乳劑可滲透血管壁沉積于腫瘤病灶內(nèi)。微球可栓塞至毛細血管網(wǎng)前末梢動脈，閉塞腫瘤供血動脈，防止碘油被血流沖刷，使化療藥物在腫瘤組織內(nèi)局部緩釋時間更長，增加TACE的栓塞效果,同時減少了碘化油和化療藥物的用量，減輕了兩者對肝臟的毒性反應，兩者共同作用栓塞更加徹底、持久。

6．展望：目前肝癌的治療由于TACE的開展，可控制腫瘤的進展，提高中晚期腫瘤患者的生活質量。然后由于TACE術后血管新生的問題使TACE的遠期效果不佳。理想的栓塞劑是臨床上成功應用TACE的的核心和關鍵。無論碘油、帶藥微球還是放射性微球都存在種種不足，仍需進一步研究、改進，栓塞材料的選擇必須因病而異，因人而異。盡管如此，微球作為一種新型栓塞材料，已經(jīng)在肝癌的治療中顯示其優(yōu)勢，雖然臨床應用還處于初級探索階段，關于兩者療效對比的隨機對照研究仍顯不足，需要更多循證醫(yī)學證據(jù)的證實。但因其良好的生物學特性、無毒、無抗原性靶向栓塞定位好，在臨床栓塞劑應用中是一種較好的選擇,有著相當廣闊的應用前景和臨床使用價值。

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2013-06-21）

（本文編輯：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.016

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