徐 婷， 吳慧玲

綜 述

脂肪干細(xì)胞和支架材料在脂肪組織工程中的應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

徐 婷， 吳慧玲

脂肪干細(xì)胞； 支架材料； 組織工程

長(zhǎng)期以來(lái)，各種原因所造成的原發(fā)與繼發(fā)性軟組織缺損及發(fā)育不良嚴(yán)重影響人們的身心健康。軟組織缺損的修復(fù)一直是困擾整形外科醫(yī)師的難題之一[1]。真皮移植、脂肪組織瓣、自體脂肪移植以及人工合成材料被廣泛應(yīng)用于臨床工作中。近年來(lái)，隨著組織工程技術(shù)的興起和迅猛發(fā)展，為組織或器官缺損的修復(fù)及功能重建開(kāi)辟了新的治療途徑，使得脂肪移植再次成為整形外科的研究熱點(diǎn)[2]。組織工程的研究領(lǐng)域很廣，包括骨骼、皮膚、軟骨、血管和脂肪組織等，脂肪組織工程技術(shù)將成為重建脂肪組織，修復(fù)重建軟組織缺損的理想方法[3]。成功構(gòu)建組織工程化脂肪的關(guān)鍵因素包括種子細(xì)胞、三維支架材料和維持細(xì)胞增殖和組織功能的微環(huán)境。現(xiàn)筆者主要對(duì)脂肪組織工程脂肪源性干細(xì)胞和支架材料相關(guān)研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 干細(xì)胞和脂肪來(lái)源干細(xì)胞

在組織工程的研究和應(yīng)用中，獲得足夠數(shù)量、無(wú)免疫排斥反應(yīng)且具有再生活力的種子細(xì)胞，是開(kāi)展組織工程研究的前提和基礎(chǔ)。干細(xì)胞是一類(lèi)未分化、具有自我更新與增殖分化能力的細(xì)胞群。組織工程化脂肪組織移植的干細(xì)胞，包括胚胎干細(xì)胞、骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymad stem cells, MSCs)和脂肪來(lái)源干細(xì)胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)等。然而，胚胎干細(xì)胞涉及倫理道德問(wèn)題導(dǎo)致來(lái)源非常困難，骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞取材困難，獲取率低也滿(mǎn)足不了臨床的需要[4]。ADSCs是存在于脂肪組織中的一種成體干細(xì)胞，為中胚層來(lái)源，并具有其他成體干細(xì)胞一樣的自我更新和多向分化的能力，同時(shí)具有旁分泌功能[5]。不同于胚胎干細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞，ADSCs既不涉及倫理問(wèn)題又易于獲得[6-7]?；谄涠酀撃芊只团苑置诠δ?，ADSCs在組織工程干細(xì)胞治療領(lǐng)域被認(rèn)為是繼胚胎干細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞之后又一新熱點(diǎn)。

2002年，PA Zuk等首次從吸脂術(shù)抽取的脂肪組織懸液中分離了具有多向分化潛能的細(xì)胞，命名為脂肪抽吸術(shù)后細(xì)胞，并通過(guò)各相關(guān)因子表達(dá)，排除了混雜骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的可能性，證實(shí)了ADSCs的存在。最近ADSCs已被成功分離并被證實(shí)在特定誘導(dǎo)條件下，還可向非中胚層起源的細(xì)胞分化，如內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞和心肌細(xì)胞等[6]。不僅如此，相比于其他種子細(xì)胞，ADSCs有著來(lái)源廣泛、含量豐富、分離簡(jiǎn)單、體外擴(kuò)增穩(wěn)定容易的優(yōu)點(diǎn)。采用吸脂術(shù)獲取ADSCs具有對(duì)供區(qū)損傷小、風(fēng)險(xiǎn)低，人們極少有抵觸心理，而且痛苦小，不涉及倫理道德問(wèn)題，可以自體移植，已成為脂肪組織工程種子細(xì)胞的理想來(lái)源[3]。正常脂肪組織內(nèi)的ADSCs無(wú)須誘導(dǎo)可自然分化成脂肪細(xì)胞，且ADSCs可以產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因子，如bFGF、VEGF、HGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)、IGF-1等能夠刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)、改善組織缺血、抑制細(xì)胞凋亡。Rodriguez等[9]發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)脂肪來(lái)源的多能干細(xì)胞不僅能保持向脂肪細(xì)胞分化的潛能，而且經(jīng)傳代培養(yǎng)超過(guò)160代仍能保持這種潛能，這對(duì)于其應(yīng)用于脂肪組織工程具有重大意義。

常用的ADSCs獲取方法，主要包括從切取的脂肪組織中提取和從脂肪抽吸物中提取兩方面[10-11]。顆粒脂肪獲取后需通過(guò)沖洗、消化和擴(kuò)增等步驟獲取ADSCs。目前應(yīng)用最廣泛的ADSCs分離純化方法是膠原酶消化法，所獲得的細(xì)胞成分復(fù)雜，主要有間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪前體細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞等成分，影響了ADSCs構(gòu)建工程化組織的成功率及均質(zhì)性。如何純化ADSCs是脂肪組織構(gòu)建工程亟待解決的問(wèn)題。Zhu等[12]研究表明，ADSCs與MSCs在形態(tài)、生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞老化、基因轉(zhuǎn)染和細(xì)胞的黏附特性等方面沒(méi)有明顯的差別，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分兩種干細(xì)胞。目前是從組織來(lái)源、特異性的表型特征及其分化潛能來(lái)綜合識(shí)別ADSCs。據(jù)報(bào)道，ADSCs表面標(biāo)志與MSCs非常相似，表達(dá)CD9、CD10、CD13、CD29、CD44、CD54、CD55、CD71、CD73、CD90、CD105、CD146、CD166和STRO-1等標(biāo)記物，而不表達(dá)造血系細(xì)胞標(biāo)記物、共刺激分子及部分黏附分子，如CD14、CD16、CD31、CD45、CD56、CD62E、CD79、CD104、CD117、CD31、CD144等。而ADSCs肯定表達(dá)CD49，而不表達(dá)CD106；MSC肯定表達(dá)CD106，而不表達(dá)CD49[11,13-14]。通過(guò)免疫標(biāo)志對(duì)ADSCs進(jìn)行有效篩選，可以得到較純的ADSCs，有助于A(yíng)DSCs的進(jìn)一步研究。盡管對(duì)于A(yíng)DSCs的多向分化潛能及表面抗原表達(dá)已有諸多研究報(bào)道，但有關(guān)ADSCs的特異性表面標(biāo)志仍無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。免疫組化染色和流式細(xì)胞儀檢測(cè)等免疫表型的結(jié)果對(duì)確認(rèn)ADSCs有輔助作用，而鑒定ADSCs的最好方法是進(jìn)行多系定向誘導(dǎo)，并進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè)以確定誘導(dǎo)成功。

2 支架材料

2.1 天然來(lái)源材料

2.1.1 膠原 膠原廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)和結(jié)締組織中，是目前組織工程研究中最常用的天然生物材料。膠原蛋白有著良好的生物相容性，可被膠原蛋白酶和基質(zhì)金屬酶生物降解；可制成海綿狀三維支架，承載多種細(xì)胞；能釋放生物活性因子，可促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)脂肪組織形成；可塑性良好，制備方便，是一種較理想的脂肪組織工程支架材料[15-17]。Itoi等[18]發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型膠原海綿與聚乙醇酸和透明質(zhì)酸凝膠相比，其是最適合做脂肪組織工程的支架材料。細(xì)胞-膠原蛋白復(fù)合物能形成有效的微環(huán)境網(wǎng)，提供豐富的血供，有利于新的脂肪組織的持續(xù)生成。但天然的膠原存在機(jī)械性能差且結(jié)構(gòu)不規(guī)則，易于變形，植入體內(nèi)后降解速度過(guò)快等不足，因而在組織工程支架材料的研究中，大多數(shù)采用干熱、戊二醛或紫外輻照等方法交聯(lián)，在改善降解速度的同時(shí)，提高其綜合使用性能[19]。采用明膠作為生長(zhǎng)因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(FGF-2)的釋放載體，以促進(jìn)組織工程化新生組織中血管的形成[20-22]。膠原材料由于獨(dú)特的生物學(xué)特性，在創(chuàng)傷修復(fù)和整形美容領(lǐng)域研究中已取得了可喜成果，作為組織工程載體材料的研究還需要進(jìn)一步探索。

2.1.2 透明質(zhì)酸 透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)存在于正常的結(jié)締組織基質(zhì)中，在很多生物過(guò)程中起著重要作用，如組織水合作用、細(xì)胞分化、細(xì)胞行為和組織修復(fù)。由于結(jié)構(gòu)疏松，含水及多孔性因而特別適合干細(xì)胞的遷移及增殖，防止干細(xì)胞過(guò)早地進(jìn)行分化[23]。研究表明，人類(lèi)前脂肪細(xì)胞可以成功地在HA支架上接種和培養(yǎng)，在體內(nèi)能分化為成熟的脂肪細(xì)胞[24]。然而，高度親水性導(dǎo)致了支架力學(xué)特性不佳，加之加工處理特性較差，嚴(yán)重制約了HA應(yīng)用于組織工程學(xué)[25]。目前，有學(xué)者在保留HA生物活性的前提下，通過(guò)變聯(lián)或偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)HA進(jìn)行化學(xué)修飾以改變結(jié)構(gòu)和性能。學(xué)者們用HA為原料合成透明質(zhì)酸芐基酯(hyaluronan-based benzyl derivatives, HYAFF)支架，實(shí)驗(yàn)表明此支架具有良好的多孔結(jié)構(gòu)、適合脂肪組織的流變學(xué)、適宜的降解率，并支持細(xì)胞黏附、滲透、增殖、血管增生[26]。

2.1.3 絲素蛋白 絲素蛋白來(lái)源于天然蠶絲或蛛絲，是一種天然結(jié)構(gòu)蛋白。絲素蛋白具有較好的機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性；可被蛋白酶水解，降解產(chǎn)物對(duì)周?chē)M織有營(yíng)養(yǎng)和修復(fù)作用；免疫原性低，生物相容性?xún)?yōu)于傳統(tǒng)的人工合成材料，可以支持細(xì)胞黏附、分化和組織形成[27-29]。在組織工程應(yīng)用中，絲素蛋白已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于組織構(gòu)建的支架材料。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，絲素蛋白對(duì)前脂肪細(xì)胞具有良好的吸附作用，絲素蛋白三維多孔性支架材料在體內(nèi)體外支持脂肪前體細(xì)胞增殖分化的能力與膠原和聚乳酸近似，但其降解率與機(jī)械性能優(yōu)于膠原和聚乳酸，并能促進(jìn)周邊組織中的間充質(zhì)細(xì)胞遷移分化成脂肪細(xì)胞。Altman等[31]在體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，接種于絲素蛋白支架上的前脂肪細(xì)胞貼壁良好，生長(zhǎng)增殖活躍，2周左右支架孔隙中充滿(mǎn)前脂肪細(xì)胞，掃描電鏡可見(jiàn)基質(zhì)分泌。絲素蛋白與其他合成材料整合后，所獲得的理化性能和生物學(xué)性能以及更加優(yōu)良的復(fù)合型支架，將成為絲素蛋白構(gòu)建工程化脂肪組織的重要方向之一。

2.2 人工合成材料

2.2.1 脂肪族聚酯材料 聚乳酸(polylatic acid, PLA)、聚羥基乙酸(polyglycolic acid, PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid, PLGA)為人工合成的脂肪族聚酯材料，具有良好的組織相容性、生物降解性及組織可吸收性，表面活性良好，是常用的細(xì)胞支架材料，被廣泛應(yīng)用于組織工程領(lǐng)域[32]。PLA和PGA是具有良好的生物相容性、可降解性和可滲透性，被廣泛運(yùn)用于脂肪組織工程的三維支架、移植物。體內(nèi)外的研究表明,PLA和PGA有介導(dǎo)脂肪組織生成的能力。PGA分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與PLA類(lèi)似，二者在體內(nèi)首先降解為乳酸，最終生成二氧化碳和水。

PLGA具有促進(jìn)種子細(xì)胞的黏附、增殖、分化的特性，近年來(lái)研究比較廣泛。PLGA通過(guò)孔隙間全連通的三維細(xì)胞支架，其催化降解行為被明顯抑制，支架的外觀(guān)尺寸和孔隙率穩(wěn)定，有利于獲得外觀(guān)尺寸穩(wěn)定的工程化組織[33-34]。PLGA多孔支架能促進(jìn)種子細(xì)胞的黏附、增殖和分化，可作為構(gòu)建工程化脂肪組織的支架材料。但目前尚未發(fā)現(xiàn)脂肪組織存活更長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)報(bào)道。研究顯示，PLGA與細(xì)胞的復(fù)合物植入體內(nèi)5個(gè)月后完全消失，其原因，可能是ADSCs的數(shù)量和促進(jìn)脂肪組織血管化的能力不足，影響了工程化脂肪組織的長(zhǎng)期穩(wěn)定存在。加入諸如bFGF等因子后將ADSCs接種在PLGA支架上，可見(jiàn)細(xì)胞逐漸擴(kuò)展至支架孔隙，隨著支架的降解，新的脂肪組織形成明顯，伴有少量的血管長(zhǎng)入[35-36]。此外，PLGA是通過(guò)水解酯鍵降解，降解產(chǎn)物乳酸和乙醇酸會(huì)降低局部的pH值，從而影響組織和細(xì)胞的黏附與生長(zhǎng)[37]。近年來(lái) ，研究人員通過(guò)溶劑蒸發(fā)技術(shù)在PLGA中加入三磷酸鈉(sodium tripolyphosphate, STPP)，不僅能降低pH，而且能促進(jìn)干細(xì)胞在該支架上增殖，該技術(shù)將會(huì)促進(jìn)PLGA的臨床應(yīng)用[37]。目前僅有PLGA等少數(shù)幾種此類(lèi)材料被SFDA、FDA批準(zhǔn)上市，且其來(lái)源主要靠進(jìn)口，價(jià)格昂貴。這些因素在某種程度上限制了PLGA在脂肪組織工程中的應(yīng)用。

2.2.2 HYAFF HYAFF是通過(guò)透明質(zhì)酸和苯甲醇酯化形成的一類(lèi)衍生物。不同的酯化程度可能引起不同的疏水度，孔隙尺寸的不同能導(dǎo)致細(xì)胞黏附的差異性。HYAFF具有良好的生物相容性、水穩(wěn)定性等特性，是一種很有潛力的組織工程支架材料，其可以加工生產(chǎn)出很多生物相容性好的材料，比如導(dǎo)管、膜、紗布、海綿等，已經(jīng)被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。此外，HYAFF有良好的生物降解速度，作為一種聚多糖，抗原性非常弱，可促進(jìn)細(xì)胞-支架復(fù)合物血管形成。因此，HYAFF三維多孔支架在脂肪組織工程研究中具有廣闊的前景。其中，HA苯甲基酯(HYAFF-11)是一種近年來(lái)發(fā)展的半合成的可吸收材料，通過(guò)酯化修飾，增強(qiáng)了疏水性，延長(zhǎng)了在機(jī)體內(nèi)的存在時(shí)間，可以更好地抵抗透明質(zhì)酸酶的作用[26,38]。體內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)，其對(duì)前脂肪細(xì)胞的增殖、分化有支持作用，研究表明孔徑為400 μm的HYAFF支架適合前脂肪細(xì)胞增殖分化[26]。HYAFF在脂肪工程領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，還有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步地探討。

3 展望

現(xiàn)階段脂肪組織工程的研究還處于早期，有許多問(wèn)題還沒(méi)有解決或需要進(jìn)一步深入研究。成功構(gòu)建穩(wěn)定的脂肪組織需要有血管化的脂肪移植物支持，但血管形成與脂肪形成的相互關(guān)系、ADSC與生物材料表面的相互作用仍需深入研究。對(duì)于應(yīng)用ADSC軟組織填充的基礎(chǔ)研究仍是未來(lái)研究的重點(diǎn)。要將組織工程技術(shù)構(gòu)建的脂肪應(yīng)用于臨床，還需要對(duì)細(xì)胞表面相互作用、體內(nèi)植入物及組織工程網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架的生物活性組裝與修飾等方面進(jìn)行深入地研究。

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10.3969/j.issn.1673-7040.2014.04.012

2013-11-28)

浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(Y2110414)；浙江省教育廳科研資助項(xiàng)目(Y201016650)

310003 浙江 杭州,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 整形美容中心

徐 婷(1985- )，女，浙江杭州人，醫(yī)師.