張德倫 陳林 姚鵬

（1南充市第二人民醫(yī)院藥劑科，四川南充 637000；2南充市第二人民醫(yī)院心身科）

雙氯芬酸鈉聯(lián)用碳酸鋰致鋰中毒1例

張德倫1陳林2姚鵬1

（1南充市第二人民醫(yī)院藥劑科，四川南充 637000；2南充市第二人民醫(yī)院心身科）

1例57歲女性患者，因雙相情感障礙給予口服碳酸鋰片0.375 g，tid治療；治療9天后因關(guān)節(jié)疼痛加服雙氯芬酸鈉緩釋片0.1 g，qd；兩藥聯(lián)用5天后，患者出現(xiàn)頭暈、乏力、小便失禁、雙手震顫、雙腿發(fā)抖、行走不穩(wěn)等癥狀，急查血鋰2.48 mmol/L，考慮鋰中毒。停用碳酸鋰及雙氯芬酸鈉緩釋片，給予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液1 000 mL，bid。4天后患者血清鋰濃度降至正常范圍內(nèi)，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。3周后，此患者重新給予口服碳酸鋰治療，未再出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。

碳酸鋰；雙氯芬酸鈉；不良反應(yīng)；鋰中毒

WORDSLithium Carbonate；Diclofenac Sodium；Adverse Reaction；Lithium Poisoning

1 病例

患者，女，57歲，因“興奮話多、易激惹與少言、少動交替發(fā)作30余年，再發(fā)1月余”于2012年8月26日入我院治療?；颊哂?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)興奮話多，哭鬧、罵人，易激怒等精神癥狀，3～4月后逐漸轉(zhuǎn)為少言語少動，持續(xù)1～2月后恢復(fù)正常，此后多次反復(fù)發(fā)作，期間患者間斷服用碳酸鋰等藥物治療，病情反復(fù)。1月前患者病情再次發(fā)作，遂入院治療。入院體格檢查無明顯異常，實驗室檢查：血常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)、血糖、血脂，大、小便，B超等檢查指標均無明顯異常。診斷：雙相情感障礙。入院后給予碳酸鋰片口服治療，給藥劑量由0.125 g，tid逐步增加至0.375 g，tid的維持劑量。維持劑量治療9天后因患者關(guān)節(jié)疼痛加服雙氯芬酸鈉緩釋片0.1 g，qd。兩藥聯(lián)用5天后，患者出現(xiàn)頭暈、乏力、小便失禁、雙手震顫、雙腿發(fā)抖、行走不穩(wěn)等癥狀，急查血鋰濃度2.48 mmol/L；查血生化：肌酐（Cr）207 μmol/L、尿素氮（BUN）11.9 mmol/L，鉀（K＋）3.32 mmol/L、鈉（Na＋）131 mmol/L?？紤]鋰中毒。停用碳酸鋰及雙氯芬酸鈉緩釋片，予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液1 000 mL，bid。1天后復(fù)查血鋰為1.86 mmol/L，患者頭暈、乏力、手腳發(fā)抖等癥狀減輕。4天后復(fù)查血鋰濃度降至0.42 mmol/L，患者中毒癥狀完全消失。3周后，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等均無異常，由于患者精神癥狀控制不佳，重新給予口服碳酸鋰（劑量逐步增至0.375 g，tid）治療，未再出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，期間復(fù)查血鋰濃度分別為0.46 mmol/L和0.81 mmol/L，均在正常范圍內(nèi)。

2 討論

碳酸鋰作為一種心境穩(wěn)定劑在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，其具有明顯抗躁狂作用，輕度抗抑郁作用，目前主要用于治療躁狂癥、雙向情感障礙等[1]。碳酸鋰的主要作用機制為電生理作用，碳酸鋰被機體吸收后，鋰離子分布于神經(jīng)細胞內(nèi)，阻滯患者神經(jīng)動作電位傳導(dǎo)，從而起到穩(wěn)定情緒，降低高亢和沖動，緩解躁狂以及精神分裂等陽性癥狀或者攻擊行為。1985年國內(nèi)把碳酸鋰作為治療躁狂癥的首選藥物，并且被大力推廣使用，主要原因是它無成癮性且無蓄積[2]。但碳酸鋰安全范圍較窄，一般認為是0.5～1.2 mmol/L之間，最佳治療范圍為0.6～0.75 mmol/L[3]。血鋰濃度一旦超過1.5 mmol/L就會出現(xiàn)不良反應(yīng)，碳酸鋰所致不良反應(yīng)與用藥劑量有一定的關(guān)系[4]，藥物過量會導(dǎo)致嚴重的中毒反應(yīng)，碳酸鋰所引起的不良反應(yīng)在臨床是多種多樣的，典型的中毒癥狀是急性腦病綜合征。因此臨床上需要對碳酸鋰進行藥物濃度監(jiān)測，而實際上維持服用碳酸鋰的患者大多認為劑量較小，引起中毒的可能性不大，很少進行監(jiān)測，導(dǎo)致鋰中毒現(xiàn)象時有發(fā)生。

本例患者因雙相情感障礙給予口服碳酸鋰片治療，患者病情相對穩(wěn)定，但在聯(lián)用雙氯芬酸鈉5天后出現(xiàn)上述中毒癥狀，患者停用雙氯芬酸鈉及碳酸鋰并經(jīng)治療后中毒癥狀消除，3周后因病情需要又重新給予了碳酸鋰治療，此時并未出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，血鋰濃度也維持在正常范圍內(nèi)。因此，應(yīng)考慮雙氯芬酸鈉和碳酸鋰的聯(lián)合用藥導(dǎo)致了鋰中毒，前者可能起了促發(fā)的作用。聯(lián)合用藥而導(dǎo)致鋰中毒的現(xiàn)象在臨床普遍存在，文獻報道血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、鈣通道拮抗劑、苯二氮類等藥物均增加鋰中毒的危險性[5]。本例患者符合此觀點。

雙氯芬酸鈉致鋰中毒機制目前尚不清楚。但主要原因可能與雙氯芬酸鈉對腎功能的影響有關(guān)：①減少腎臟血流量，使腎率過濾下降：雙氯芬酸鈉能非特異性抑制環(huán)氧化酶活性，使前列腺素合成受阻。前列腺素不僅參與炎性反應(yīng)，也參與生理功能調(diào)節(jié)。前列腺素介導(dǎo)的舒血管作用在維持腎灌注方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，雙氯芬酸鈉的應(yīng)用可減弱前列腺素介導(dǎo)的舒血管作用，使腎小球濾過率下降[6]。②對腎小管上皮細胞的直接毒性作用：雙氯芬酸鈉可損傷腎小管上皮細胞膜，改變膜的通透性和離子轉(zhuǎn)運功能；此外雙氯芬酸鈉還可破壞線粒體、抑制線粒體酶活性和蛋白質(zhì)的合成[7]。由于碳酸鋰片口服吸收快而完全，在體內(nèi)不經(jīng)過肝臟代謝，無代謝產(chǎn)物，絕大部分以原形經(jīng)腎排出，80%由腎小管重吸收，鋰的腎臟清除率較穩(wěn)定，為15～30 mL/min。雙氯芬酸鈉對腎臟功能的損傷直接導(dǎo)致腎對鋰的清除率下降，使鋰在患者體內(nèi)蓄積而中毒。此外，雙氯芬酸鈉致鋰中毒還可能與其影響水、鈉代謝有關(guān)。雙氯芬酸鈉影響前列腺素的合成，前列腺素是一種利尿激素，從而影響水、鈉重吸收[8]。而鈉與鋰在體內(nèi)分布、排泄為相互競爭關(guān)系，雙氯芬酸鈉通過對水、鈉代謝的作用可間接影響鋰鹽的代謝，導(dǎo)致鋰在患者體內(nèi)蓄積。本案例中患者出現(xiàn)中毒癥狀后急查血生化示：Cr 207 μmol/L、BUN 11.9 mmol/L，K＋3.32 mmol/L、Na＋131 mmol/l，提示患者出現(xiàn)輕度腎損害，表明本患者鋰中毒可能是由雙氯芬酸鈉對腎功能影響所致。

本案例提示，碳酸鋰安全范圍較窄，易在體內(nèi)蓄積而中毒，特別是對于長期服用及聯(lián)合用藥的患者，應(yīng)密切監(jiān)測患者血鋰濃度及用藥過程中的不良反應(yīng)。發(fā)生鋰中毒時應(yīng)立即停藥并及時補充液體、鈉鹽，加速鋰鹽排泄；必要時采取血液凈化，血液凈化是最有效的治療鋰中毒的方式，若患者血鋰濃度達到3.0 mmol/L或伴有嚴重的臨床癥狀，如嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心臟及呼吸系統(tǒng)癥狀、腎衰竭等，均應(yīng)考慮血液凈化[9]。在臨床應(yīng)用時應(yīng)盡量避免與ACEI、NSAIDs、鈣通道拮抗劑及苯二氮類藥物聯(lián)用；同時應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，心血管病、腎損傷、腦損傷、哺乳期婦女、脫水、鈉耗竭及使用利尿藥者禁用，老年患者鋰鹽排泄慢，易產(chǎn)生蓄積中毒，應(yīng)注意調(diào)整劑量。由于鈉鹽能促進鋰鹽經(jīng)腎排出，故用藥期間應(yīng)保持正常食鹽攝入量。長期用藥者應(yīng)定期監(jiān)測血鋰濃度、電解質(zhì)及腎功能。

[1]Schou M.Forth years of lithium treatment[J].Arch Gen Psychiatry，1997，54（1）：9-13．

[2]孔國強，果偉.碳酸鋰的現(xiàn)狀與進展[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2009，18（3）：183-185.

[3]Severus WE，KLeindienst N，Seemvller F.What is the optimal serum lithium level in the longterm treatment of bipolar disorder [J].Bipolar Disord，2008，10（2）：231.

[4]Waring WS.Management of lithium toxicity[J].Toxicol Rev，2006，25（4）：221-230.

[5]Timmer RT，Sands JM.Lithium intoxication[J].Am J Soc Nephrol，1999（10）：666-674.

[6]Patzer L.Nephrotoxicity as a cause of acute kidney in children[J]. Pediatr Nephrol，2008，23（12）：2159-2173.

[7]Berns JS，Cohen RM，Stumacher RJ，et al.Renal aspects of therapy for human immunodeficiency virus and associated opportunistic infections[J].J Am Soc Nephrol，1991，1（9）：1061-1080.

[8]張媛媛，劉華鋒.非甾體類抗炎藥相關(guān)急性腎衰竭新進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（22）：3450-3452.

[9]薄虹，黃頌敏.碳酸鋰致急性腎衰竭2例報道[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（5）：518-519.

One Case of Lithium Poisoning Caused by Combined Use of Diclofenac Sodium and Lithium Carbonate

Zhang Delun1，Chen Lin2，Yao Peng1（1 Pharmacy Department of the Second People’s Hospital of Nanchong City，Sichuan Nanchong 637000，China；2 Psychosomatic Department of the Second People’s Hospital of Nanchong City）

A 57-year-old woman with bipolar affective disorder orally administered 0.375 g of lithium carbonate tablets，three times a day.After 9 days of treatment，because of her arthralgia diclofenac sodium sustained release tablets were given，0.1 g once a day.After 5 days of the combined use of medicines，the patient got dizziness，fatigue，urinary incontinence，hands tremor，legs trembling，and walking instability.Urgent test revealed that her serum lithium concentration reached to 2.48 mmol/L.It was considered as lithium poisoning.Lithium carbonate and diclofenac sodium sustained release tablets were stopped for use and iv infusion of 1 000 mL of 0.9%sodium chloride injection，bid was given.After 4 days of treatment，the patient’s serum lithium concentration decreased to normal and the symptoms improved.After 3 weeks，the patient was given lithium carbonate for treatment again but no lithium poisoning happened.

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.07.014

2012-12-24）

張德倫，男，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：smile.zdl@qq.com