王星智綜述，崔桂云審校

arrestin 基因家族由4 種成員構(gòu)成，視覺arrestin(arrestin1)主要分布在視網(wǎng)膜視桿和視錐細(xì)胞，錐體arrestin(arrestin4)僅分布在視網(wǎng)膜視錐細(xì)胞中，β-arrestin1(arrestin2)和β-arrestin2(arrestin3)廣泛分布在體內(nèi)各個(gè)組織中。最初，β-arrestins 被認(rèn)為是一種GPCRs 的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，與G 蛋白偶聯(lián)受體激酶(G-protein-coupled receptors kinases，GRK)聯(lián)合作用，可以使GPCRs 發(fā)生受體脫敏反應(yīng)，終止激動(dòng)劑激動(dòng)受體后引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)β-arrestins 可以作為細(xì)胞內(nèi)的支架蛋白在感受器的胞吞作用和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，他們募集被胞吞的蛋白質(zhì)和各種信號分子到受體上，然后把GPCRs 連接到不同的信號通路中［1］。本文將就β-arrestins 信號通路的各個(gè)方面以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 β-arrestin 參與受體脫敏

在脊椎動(dòng)物中，arrestins 家族成員能夠結(jié)合視紫紅質(zhì)和β2AR 并能鈍化其活性。經(jīng)典的G 蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)即配體(第一信使)結(jié)合并激活GPCR 導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、二脂酰甘油(DAG)、磷脂酰肌醇(IP3)等第二信使的產(chǎn)生。G 蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以通過受體脫敏而終止，其過程為受體通過GRKs 磷酸化激活其C-末端殘基繼而導(dǎo)致受體從其同源G 蛋白上解偶聯(lián)［2］。被磷酸化激活的受體增強(qiáng)了其與胞質(zhì)內(nèi)β-arrestins 的親和力，通過阻礙GPCR-G 蛋白的相互作用和募集蛋白酶類至第二信使上使其降解等途徑反過來抑制G 蛋白信號通路［2］。

2 β-arrestin 介導(dǎo)的受體轉(zhuǎn)運(yùn):內(nèi)吞、循環(huán)、降解

除了受體脫敏作用外，β-arrestin 也可以募集GPCR 至胞內(nèi)，這一過程即受體內(nèi)吞，受體內(nèi)吞過程已經(jīng)被證明是脫敏受體循環(huán)利用的關(guān)鍵初始步驟。配體-受體復(fù)合物和網(wǎng)格蛋白有被小窩(clathrin coated pit，CCP)相互作用啟動(dòng)受體內(nèi)吞過程，β-arrestin 通過銜接蛋白AP2 與網(wǎng)格蛋白結(jié)合［3］，促進(jìn)磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)募集至質(zhì)膜［1］，質(zhì)膜上的PI3K 產(chǎn)生3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(3，4，5-phosphtidylinositols，PIP3)，后者能加速AP-2 和β-arrestin-網(wǎng)格蛋白受體復(fù)合物之間的募集反應(yīng)，繼而促進(jìn)受體的胞吞作用［1］。受體內(nèi)吞后，β-arrestin 介導(dǎo)的GPCR 轉(zhuǎn)運(yùn)由不同類型arrestin 所在位置和其與GPCR 不同的親和力所調(diào)節(jié)，視覺arrestin 和β-arrestin1 分布在胞質(zhì)和胞核中，而β-arrestin2 局限在胞質(zhì)中［4］，β-arrestin 和GPCR 不同的親和力由β-arrestin-GPCR 復(fù)合體的類型所決定的，A 類受體，如β1AR、μ 型阿片受體和多巴胺D1 受體等與β-arrestin2 的親和力高于與β-arrestin1 的親和力，這種相互作用在受體內(nèi)吞過程中消失;而對于B 類受體，如血管緊張素II 1a 型受體(angiotensin II type IA receptors，AT1aR)、神經(jīng)降壓素受體1 和精氨酸加壓素V2 受體等與β-arrestin1 和β-arrestin2 的親和力相同，并且在受體內(nèi)吞過程中其相互作用保持不變［5］。受體內(nèi)吞后部分被降解，部分被繼續(xù)循環(huán)利用，整個(gè)過程即為受體轉(zhuǎn)運(yùn)。被降解的受體靶向轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行酶促降解，參與循環(huán)的受體靶向轉(zhuǎn)運(yùn)至酸性囊泡中去磷酸化，而后再循環(huán)至質(zhì)膜［6］。

3 β-arrestin 與G 蛋白非依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

β-arrestins 在GPCR 的脫敏、內(nèi)吞和轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用，最近研究表明，β-arrestin 被募集至βARs 和AT1aR 引發(fā)了G 蛋白非依賴性信號通路的激活［7］。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過1500種磷酸化蛋白質(zhì)可以連接到其他不同種類的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中［8］，這其中被研究最廣泛的是細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signal receptor kinase，ERK)信號通路。已經(jīng)證實(shí)βARs和AT1aR 能夠通過G 蛋白依賴的ERK 激活和β-arrestin 依賴的ERK 激活兩種形式啟動(dòng)ERK 信號級聯(lián)反應(yīng)［7］，例如，在細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)βARs 和AT1aR 時(shí)，相應(yīng)配體與GPCR 結(jié)合激活G 蛋白，在2～5 min 內(nèi)迅速使ERK 的活性達(dá)到峰值。相反，血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)刺激AT1aR 或異丙腎上腺素刺激βARs 后，由β-arrestin 介導(dǎo)的ERK 的激活的過程是緩慢的［9］。通過β-arrestin 信號通路介導(dǎo)的ERK 的激活大部分定位于細(xì)胞漿中，而通過G 蛋白依賴途徑介導(dǎo)的ERK 的激活廣泛分布在胞漿和胞核中［10］。有趣的是，Cervantes 等［11］發(fā)現(xiàn)β-arrestin 可以介導(dǎo)arrestin 依賴途徑和G 蛋白依賴途徑之間的交互作用支配磷酸化ERK 的亞細(xì)胞分布，他們還發(fā)現(xiàn)β-arrestin 能夠整合多種GPCRs 激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路。綜上所述ERK 的激活有經(jīng)典的G 蛋白依賴的ERK 激活和β-arrestin 依賴的ERK 激活兩種形式，這種特殊的形式可能對體內(nèi)不同組織的非適應(yīng)性重塑有重大意義。

β-arrestin 與活化受體間的相互作用以及隨后引發(fā)的信號通路激活均受GRKs(1-7)的調(diào)控，GRK 1 和GRK 7 僅分布在視網(wǎng)膜上，其他的亞型在哺乳動(dòng)物各組織中廣泛分布，GRK-2和GRK-3 主要位于胞質(zhì)中與Gβγ 相互作用，而GRK 4-6 主要位于胞膜上［12］。不同亞型的GRKs 通過各自的β-arrestin 偏愛性途徑激活相應(yīng)受體引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［13］，例如，利用小干擾RNA 技術(shù)抑制GRK 5 和GRK 6 的活性能夠減弱β-arrestin 依賴途徑引發(fā)的ERK 的激活，但是下調(diào)GRK 2 和GRK 3 的表達(dá)對上述過程無影響［14］，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)GRK 5 和GRK 6 過表達(dá)時(shí)，配體結(jié)合AT1aR 或β2AR 也能通過β-arrestin 依賴途徑活化ERK 信號通路［15］。以上例子說明，不同類型的GRKs 磷酸化激活受體，引起受體構(gòu)象改變，有的利于和G 蛋白結(jié)合，有的利于和β-arrestin 結(jié)合，這種差異決定其后引發(fā)的信號通路是G 蛋白依賴性的還是非G 蛋白依賴性的。

4 β-arrestin 與偏向性配體

在研究β-arrestin 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，人們發(fā)現(xiàn)某些配體優(yōu)先激活G 蛋白依賴性信號通路或者優(yōu)先激活β-arrestin依賴性信號通路，這種現(xiàn)象稱為“偏向性激動(dòng)”，“偏向性配體”和“偏向性受體”對下游信號通路的激活呈現(xiàn)出“不平衡效應(yīng)”，即能夠選擇性的激活特定的信號通路［7］。根據(jù)這一概念，GPCR 偏向性配體在藥物研發(fā)等方面具有重大意義。在GPCR 的β-arrestin 依賴性配體中，研究最廣泛的是腎上腺素能受體和血管緊張素受體。β 受體阻滯劑卡維地洛、布新洛爾、拉貝洛爾等均能夠通過抑制β1AR 和β2AR 激活腺苷酸環(huán)化酶和ERK 信號通路，其中以卡維地洛對ERK 的活化作用最強(qiáng)［16］，其作用于β1AR 和β2AR，是β-arrestin 偏向性配體［14］。［1-肌氨酸-4，8-異亮氨酸］-血管緊張素II［sarcosine1，Ile4，Ile8］-angiotensin II，SII-AngII 是AT1aR 的β-arrestin 偏向性配體，它可以通過不依賴G 蛋白的信號途徑引發(fā)β-arrestin 的募集，繼而活化ERK 通路［17］，在體研究也證實(shí)SII-AngII 可以加強(qiáng)ERK 的活性，增加心肌細(xì)胞的收縮［18］。β1AR 的多態(tài)性決定了其對不同的受體激動(dòng)劑或者不同的反向激動(dòng)劑產(chǎn)生不同的應(yīng)答［19］。例如，β1AR(Arg389Gly)基因多態(tài)性位于胞質(zhì)尾端近第七跨膜區(qū)，此處是與Gs 蛋白偶聯(lián)的區(qū)域，通過抑制G 蛋白通路Arg389Gly 較Gly389 顯示出對卡維地洛更高的敏感性［19］。

5 β-arrestin 作為GPCR 信號通路的多功能調(diào)節(jié)器

β-arrestin 的構(gòu)象變化后能夠通過與信號分子形成蛋白復(fù)合體，特異性的激活某些信號通路，Mangmool 等［20］研究發(fā)現(xiàn)激活β1AR 引起β-arrestin 的構(gòu)想改變能夠形成一個(gè)由βarrestin、Ca+/CaMKII 和cAMP 依賴的鳥苷酸依賴因子(Epac)構(gòu)成的復(fù)合物，繼而促進(jìn)CaMKII 信號通路的傳導(dǎo)。這種β-arrestin-CaMKII-Epac 復(fù)合物只能由β1AR 與β-arrestin 相互作用產(chǎn)生。應(yīng)用β1AR 和β2AR 的嵌合體進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β1AR 的C 端含有β-arrestin 介導(dǎo)CaMKII 信號通路活化的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元件［20］。利用質(zhì)譜分析進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)β-arrestin 能夠與300 多種信號蛋白發(fā)生相互作用［21］，而且能夠調(diào)控信號蛋白的磷酸化水平［8］，這些說明β-arrestins 作為支架蛋白與信號分子形成了獨(dú)特的蛋白復(fù)合物，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

6 β-arrestin 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

6.1 β-arrestins 與阿爾茨海默病 大量研究表明阿爾茨海默病的發(fā)病與腦內(nèi)β 淀粉樣蛋白的異常沉積有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GPCRs，包括β2AR、GPCR3 等能夠調(diào)節(jié)β 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。Thathiah 等［22］最早檢測到阿爾茨海默病死亡的患者中β-arrestin2 的mRNA 水平增高，而β-arrestin1 的mRNA 水平是降低的，隨后的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，β-arrestin2 的過表達(dá)促進(jìn)了β 淀粉樣蛋白的分泌。同樣，在β-arrestin2 基因敲除(Arrb2－/－)小鼠胚胎神經(jīng)元培養(yǎng)中β 淀粉樣蛋白的分泌水平下降。β2AR、GPCR3 發(fā)揮作用需要γ-分泌酶的協(xié)助，后者與β-分泌酶一起，阻礙β 淀粉樣蛋白從淀粉狀蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的產(chǎn)生［23］。γ-分泌酶是一種高分子量的多亞基復(fù)合體，由早老蛋白、單過性跨膜蛋白、前咽缺陷蛋白-1(anterior pharynx defective-1，APH-1)、早老素增強(qiáng)子-2 4 部分組成［24］。在阿爾茨海默病中，β-arrestin2 募集的G 蛋白偶聯(lián)受體通過APH-1 和γ-分泌酶復(fù)合體相互作用，然后此復(fù)合物再橫向移動(dòng)至脂筏，從而使γ-分泌酶被激活，β-分泌酶催化APP 裂解釋放出可溶性APP，繼而通過γ-分泌酶水解生成β 淀粉樣蛋白和β 淀粉樣蛋白前體蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(APP intracellular domain，AICD)，胞內(nèi)生成和分泌的β 淀粉樣蛋白可以導(dǎo)致胞外β 淀粉樣蛋白的聚集［25］。抑制γ-分泌酶的活性可能會產(chǎn)生胃腸道、皮膚、免疫系統(tǒng)等毒性［24］，所以通過γ-分泌酶抑制β 淀粉樣蛋白的活性治療阿爾茨海默病仍然是一個(gè)復(fù)雜，甚至危險(xiǎn)的命題，而最新發(fā)現(xiàn)的β-arrestin2 在調(diào)節(jié)β 淀粉樣蛋白生成的作用為阿爾茨海默病的藥物治療提供了一個(gè)潛在的方向。

6.2 β-arrestins 與帕金森氏病 帕金森氏病是中老年人常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，它是由于黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元變性引起，多巴胺與其前體左旋多巴的替代治療是一種有效的方法，但是長期服用會導(dǎo)致對藥物反應(yīng)降低，并可能引起異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。多巴胺受體(DRs)屬于G 蛋白偶聯(lián)受體超家族，分為D1 和D2 亞型。D2DR 的脫敏是由βarrestin2 介導(dǎo)的，后者結(jié)合磷酸化的D2DR 終止其信號級聯(lián)反應(yīng)［2］，因此arrestin 蛋白家族的失活可能導(dǎo)致內(nèi)源性或外源性多巴胺興奮的相對放大效應(yīng)，可能對帕金森患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善是有益的。Zhou 等［26］利用毛細(xì)管區(qū)域電泳技術(shù)(capillary zone electrophoresis，CZE)檢測D2DR 和β-arrestin2的相互作用，大規(guī)模的藥物篩選表明，植酸、3-氨基乙基胺和1，3-二氯-2-丙醇這3 種化合物能夠顯著抑制D2DR 和β-arrestin2 的相互作用，這些化合物為帕金森氏病的藥物治療提供了廣闊的前景。Wu 等［27］通過建立大鼠6-羥多巴胺(6-OHDA)模型，利用免疫印跡技術(shù)檢測到PD 組大鼠紋狀體區(qū)βarrestin1 的表達(dá)降低，而同時(shí)合并異動(dòng)癥的帕金森氏病大鼠β-arrestin1 的表達(dá)進(jìn)一步下降，給予N-甲基-D-天冬氨酸(Nmethyl-D-aspartate，NMDA)受體的拮抗劑MK-801 治療后，βarrestin1 的表達(dá)上升，故推測在帕金森氏病發(fā)展過程中β-arrestin1 減少使其對NMDA 受體的抑制作用逐漸減弱，引起后者處于超敏狀態(tài)，這可能是異動(dòng)癥的發(fā)病基礎(chǔ)之一，而提高βarrestin1 的表達(dá)可能成為治療帕金森氏病提供了新的方法。

6.3 β-arrestins 與多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其典型病例呈復(fù)發(fā)-緩解的病程，伴隨著持續(xù)的炎癥性脫髓鞘與隨之產(chǎn)生的軸突和神經(jīng)元損傷，大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊是MS 的主要治療策略［28］。研究者通過建立實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)動(dòng)物模型模擬多發(fā)性硬化，證實(shí)了β-arrestin1 在其脾臟細(xì)胞中的大量表達(dá)［29］，后來在MS 患者的血清中檢測到了β-arrestin1 的自身抗體［30］。腺苷A1 受體(A1 adenosine receptor，A1AR)是一種能夠激活G 蛋白的七跨膜受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中A1AR 不僅通過腺苷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并且能夠通過調(diào)節(jié)免疫活性來維持組織的完整性［31］。Tsutsui 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在MS 患者和EAE 動(dòng)物模型中β-arrestin1 蛋白量表達(dá)和轉(zhuǎn)錄水平顯著增加，A1AR 的表達(dá)量是降低的，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性硬化中β-arrestin1 的調(diào)節(jié)異常可能干擾了A1AR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)佛波酯(phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA)誘導(dǎo)的促炎因子IL-1β 和TNF-α 的分泌能夠被地塞米松所抑制，同時(shí)地塞米松干預(yù)后能夠使單核細(xì)胞內(nèi)A1AR 的表達(dá)上調(diào)，降低β-arrestin1 的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松誘導(dǎo)的A1AR 的上調(diào)能夠被A1AR 的激動(dòng)劑腺苷胺同源物(adenosine amine congener，ADAC)和環(huán)己基腺苷(cyclohexyladenosine，CHA)所抑制，地塞米松也可以減少靜息單核細(xì)胞中ADAC 和CHA 所誘導(dǎo)的β-arrestin1 的轉(zhuǎn)錄豐度。以上結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素通過減少β-arrestin1 的表達(dá)上調(diào)A1AR 信號途徑可能是其治療多發(fā)性硬化的核心機(jī)制［32］。

7 結(jié)論與展望

大量研究表明β-arrestin 在細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮多重作用。蛋白組學(xué)分析揭示β-arrestins 能夠和300 多種來自不同家族的蛋白質(zhì)相互作用，包括了核酸加工酶、分子伴侶、代謝酶和細(xì)胞骨架蛋白等［21］。我們對β-arrestins 及其多重功能產(chǎn)生了新的認(rèn)識，特別是發(fā)現(xiàn)β-arrestins 能夠啟動(dòng)G 蛋白非依賴的、有益的信號通路。β-arrestin 參與了阿爾茨海默病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程，因此通過對β-arrestin 信號通路的調(diào)控在治療和預(yù)防上述疾病可能成為一個(gè)新的靶點(diǎn)，對于β-arrestins 與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，仍需進(jìn)一步研究。隨著研究的深入，β-arrestins 將為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的開發(fā)提供新的方向。

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