劉翠梅 王愛紅 朱 潔 南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京210023

·綜 述·

肌肽與缺血性腦血管疾病

劉翠梅 王愛紅 朱 潔 南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京210023

缺血性腦血管疾??；肌肽；免疫調(diào)節(jié)

腦血管疾病是神經(jīng)科的常見疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)。在我國，腦卒中與惡性腫瘤、心血管病構(gòu)成三大致死原因。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化的加速，腦血管疾病已成為危害我國中老年人身體健康和生命的主要疾病，其中，缺血性腦卒中是最常見類型，占腦卒中的85%[1]。

1 腦卒中后免疫抑制

1.1腦卒中后免疫抑制 腦卒中是較常見的中樞神經(jīng)損傷性疾病,免疫細(xì)胞在這一病理生理過程中發(fā)揮重要的作用。1974年Howard等[2]即提出腦卒中后存在外周免疫抑制狀態(tài)，并認(rèn)為是卒中后感染易感性增加的一個原因。卒中不僅影響患者神經(jīng)系統(tǒng)功能，也影響免疫系統(tǒng)功能。2005年Meisel等[3]綜述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的外周免疫抑制時，提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征，包括腦卒中、腦外傷、脊髓損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，均可出現(xiàn)外周免疫功能的抑制。免疫系統(tǒng)參與多種疾病的病理過程，尤其在腦卒中的過程中起著非常重要的作用。一些參與免疫反應(yīng)的重要活性物質(zhì)可能直接介入到一些腦血管病的發(fā)病機(jī)制中，腦卒中后所造成的腦組織和血腦屏障的損害可能引起免疫系統(tǒng)的紊亂。

1.2腦卒中后免疫系統(tǒng)的變化 腦卒中后免疫抑制的機(jī)制可能與免疫反應(yīng)激活下丘腦垂體腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮免疫抑制功能有關(guān)[4]。免疫系統(tǒng)的變化主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降和細(xì)胞因子水平改變。腦卒中早期即可觀察到各種免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞分別出現(xiàn)凋亡增加、數(shù)量減少或功能障礙，而這種變化往往提示預(yù)后不良[5]。王朝輝等[6]發(fā)現(xiàn)腦梗死、腦出血患者急性期（1周內(nèi)）T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較健康人明顯下降，提示腦梗死、腦出血患者發(fā)病后存在細(xì)胞免疫功能低下。在小鼠腦卒中模型中觀察到血液、脾和淋巴結(jié)中B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等免疫細(xì)胞數(shù)量減少，TNF-α和INF-β等細(xì)胞因子水平降低[7]。

2 肌肽的免疫調(diào)節(jié)作用

2.1腦卒中后的免疫調(diào)節(jié)治療 腦卒中所致的免疫功能低下是其容易感染的重要原因之一，干預(yù)尚處于探索階段[8]?？刂埔鸶腥镜母鞣N外在因素的同時可以積極糾正宿主的免疫功能低下，在有效抗生素治療的基礎(chǔ)上輔以免疫增強(qiáng)劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如輸注新鮮血或血漿以補(bǔ)充抗體、補(bǔ)體、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，應(yīng)用胸腺肽制劑、左旋咪唑、轉(zhuǎn)移因子、卡介苗，還可使用干擾素、白細(xì)胞介素及相應(yīng)的細(xì)胞因子等。Offner等[9]使用針對神經(jīng)抗原的新型免疫調(diào)節(jié)劑可減少小鼠腦梗死面積。通過調(diào)整免疫系統(tǒng)對腦組織抗原的反應(yīng),即僅阻止免疫細(xì)胞產(chǎn)生和攜帶針對腦組織的細(xì)胞因子，可以減輕免疫反應(yīng)對腦組織的損傷，但不產(chǎn)生對周圍免疫系統(tǒng)的抑制，這是改善腦卒中預(yù)后的理想方案。因此，通過調(diào)整免疫狀態(tài)改善腦卒中預(yù)后，減少梗死面積，可能具有良好的前景。

2.2肌肽的免疫調(diào)節(jié)作用 肌肽系由β-丙氨酸和L-組氨酸組成的二肽，天然存在于脊椎動物的骨骼肌和大腦等組織中，尤以骨骼肌和腦組織中含量為高，可達(dá)到5～20mmol/L。是目前為止發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)最簡單的生物活性肽之一。研究證明，肌肽具有免疫調(diào)節(jié)功能。臨床用于治療各種非正常免疫引起的疾病，如血清疾病、紅斑狼瘡、各類風(fēng)濕和結(jié)締組織疾病等。雖然對于肌肽的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制還不是十分的清楚，但臨床顯示肌肽很適合作為器官移植的免疫調(diào)節(jié)劑[10]。研究認(rèn)為，肌肽可以作為一種免疫激發(fā)劑，刺激免疫活性細(xì)胞成熟，降低炎癥反應(yīng)，保護(hù)動物免受輻射損傷和促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)[11]。因此，補(bǔ)充肌肽能明顯改善細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

3 肌肽的神經(jīng)保護(hù)作用

Sergey等[12]發(fā)現(xiàn)肌肽可用于治療腦局部缺血，其機(jī)制為肌肽可保持脂質(zhì)等物質(zhì)的活性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞膜，抵制腦的氧化傷害。申峰等[13]研究證明，肌肽可提高損傷腦組織線粒體的氧化磷酸化水平，對腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。Gallant等[14]通過結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸動脈造成長時間缺血模型，同樣也證實(shí)了肌肽有減輕腦缺血后損傷的作用，他們同時發(fā)現(xiàn)肌肽可以提高大鼠腦缺血后的存活率。Dobrota等[15]在蒙古沙鼠和Wistar大鼠腦缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，即使在再灌注過程中腹腔注射肌肽也可顯著改善由缺血引起的神經(jīng)功能缺失狀況，提高存活率。目前臨床已開發(fā)有肌肽類藥物如腦苷肌肽，運(yùn)用于臨床腦血管疾病患者，能明顯提高偏癱患者的運(yùn)動功能[16]，明顯降低急性腦梗死患者血清NSE的水平，改善神經(jīng)功能[17-18]。

4 研究展望

肌肽的合成方法大都是以β-丙氨酸或者β-丙氨酸前體和L-組氨酸為起始原料合成，但大多有反應(yīng)步驟多、收率低、成本高的缺點(diǎn)。由于人工合成的肌肽存在有害物質(zhì)殘留的隱患，且殘留物有可能影響其功能效果的表征，因此通過攝入高含量的肌肽食物是補(bǔ)充肌肽的最好選擇。Decker[19]通過將牛肉攪碎后離心、過濾、去離子處理、冷凍干燥和超濾濃縮的方法從牛肉提取液中發(fā)現(xiàn)肌肽，與合成肌肽相比，不需耗費(fèi)化學(xué)試劑，不會導(dǎo)致環(huán)境污染，但方法較為復(fù)雜。而王愛紅通過簡單煨煮方法將牛肉經(jīng)文火久燉制作成扶正低脂湯，經(jīng)營養(yǎng)成分檢測，游離氨基酸含量豐富，尤其是肌肽含量更為明顯[20]，應(yīng)用于臨床中風(fēng)患者，臨床效果確切[21]。

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2013-10-05

教育部人文社科項(xiàng)目資助（No.10YJCZH017）

王愛紅，Tel：13951930836