田自有 滕 俊 王茹稼 陳賽貞 徐利君 林利芬

浙江省臺州市中心醫(yī)院藥劑科 臺州 318000

胞磷膽堿注射液不良反應(yīng)104例文獻分析

田自有 滕 俊 王茹稼 陳賽貞 徐利君 林利芬

浙江省臺州市中心醫(yī)院藥劑科 臺州 318000

胞磷膽堿；注射液；藥品不良反應(yīng)；過敏反應(yīng)

胞磷膽堿為卵磷脂合成的主要輔酶，能改善腦細胞代謝，改善意識狀態(tài)及促進大腦功能恢復(fù)，并能降低腦血管阻力，增加腦血流量。主要用于顱腦外傷、腦動脈硬化癥、腦手術(shù)后意識障礙及卒中后遺癥等。筆者對國內(nèi)胞磷膽堿注射液不良反應(yīng)（ADR）報道進行文獻分析，為胞磷膽堿注射液的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫。時間范圍：1987年1月—2013年7月，以“胞磷膽堿”或“胞二磷膽堿”單獨作為關(guān)鍵詞，或聯(lián)合“哮喘”、“過敏”、“不良反應(yīng)”之一作為關(guān)鍵詞。檢索到的文獻剔除重復(fù)報道病例、綜述、藥品不良反應(yīng)匯總分析。最終得到胞磷膽堿注射液ADR病例報告81篇計104例。統(tǒng)計文獻發(fā)表年限、患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、過敏史、給藥劑量與途徑、發(fā)生ADR的時間、臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸，結(jié)合文獻進行胞磷膽堿注射液ADR相關(guān)因素、發(fā)病機制和安全用藥的討論。

2 結(jié) 果

2.1病例資料及報道年限情況 根據(jù)以上方法，共獲得符合要求文獻81篇，個案報道104例。關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果顯示，所引發(fā)的104例不良反應(yīng)與胞磷膽堿注射液的關(guān)聯(lián)性分級“可能”為6例，“很可能”為73例，“肯定”為25例。104例胞磷膽堿注射液ADR報道中，2007年以前報道的不良反應(yīng)以精神異常、癲癇為主；2007年以后報道的不良反應(yīng)以支氣管哮喘、過敏性休克、皮疹、寒戰(zhàn)及高熱為主。

2.2年齡和性別分布 104例ADR中，男57例（54.81%），女47例（45.19%），年齡6～83歲[1-2]，年齡集中在41～80歲。具體年齡與性別分布見表1。

表1 104例ADR患者年齡與性別分布情況

2.3過敏史 無藥物過敏史35例（33.65%），過敏史不詳60例（57.69%），有過敏史9例（8.65%），其中有胞磷膽堿過敏史3例，青霉素過敏5例，丹參注射液過敏史2例，雙黃連針、刺五加注射液過敏各1例。其中3例對2種藥物過敏。

2.4ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)、皮膚及附件疾病例數(shù)較多，分別占總例數(shù)的44.23%、21.15%、16.35% 和13.46%。其中，全身性損害主要以過敏性休克為主，臨床表現(xiàn)為血壓下降、胸悶、心悸、面色蒼白等。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害主要以精神異常為主，臨床表現(xiàn)為異常興奮、煩躁不安、胡言亂語、定向力障礙等。呼吸系統(tǒng)損害主要是哮喘，主要臨床表現(xiàn)為神志模糊、呼吸困難、雙肺廣泛哮鳴音等。見表2。

表2 104例ADR累及系統(tǒng)-器官

2.5給藥途徑、劑量及溶媒 104例中除1例靜脈注射[3]和1例肌肉注射[4]給藥外，余均以靜脈滴注方式給藥，82例為0.25～0.5g，1天1次，15例0.75g，1天1次，2例1.0g，1天1次[5-6]，1.25g，1天1次和2.25g，1天1次給藥各1例[7-8]。1例沒有標明劑量。

以0.9%氯化鈉注射液100mL為溶媒配制8例，0.9%氯化鈉注射液250～500mL為溶媒配制18例。以10%葡萄糖注射液250～500mL配制14例，5%葡萄糖注射液250～500mL配制37例，5%葡萄糖注射液100mL和200mL配置各1例，5%葡萄糖生理鹽水250mL配置3例。706代血漿500mL配置2例，低分子右旋糖酐液500mL配置1例。溶媒不確定19例。

2.6ADR發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸 全身性損害、皮膚及附件、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時間集中在30min以內(nèi)，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時間集中在1～30天，多為非首次用藥。2例泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生在輸液結(jié)束后。見表3。104例ADR發(fā)生死亡1例，其余轉(zhuǎn)為良好。

2.7聯(lián)合用藥與原發(fā)病 104例中，單獨用藥致全身性損害23例、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害10例、呼吸系統(tǒng)損害12例、皮膚及附件4例；聯(lián)合用藥中，同瓶補液中加入的藥物主要是維生素C、維腦路通。存在直接續(xù)接上組補液情況所用藥物主要有復(fù)方丹參、低分子右旋糖苷、維腦路通等。原發(fā)病主要是腦梗塞（36.54%）、腦動脈硬化（10.58%）、頭暈（16.35%）、頭部外傷（11.54%）。

表3 104例ADR發(fā)生時間分布例

3 討 論

3.1胞磷膽堿注射液所致ADR與性別年齡的關(guān)系

由文獻分析，胞磷膽堿注射液ADR以老年患者居多，集中于41～80歲，性別差別不大。胞磷膽堿注射液所引發(fā)的過敏性休克、支氣管哮喘大多數(shù)發(fā)生在用藥過程中，其中用藥前30min屬于高發(fā)時段，經(jīng)及時救治，轉(zhuǎn)歸往往較好。

3.2過敏史 104例中僅44例提供過敏史情況，既往藥物食物過敏史對臨床用藥非常重要，能夠提示患者對藥物食物過敏情況，以及是否存在過敏性體質(zhì)因素。醫(yī)師往往認為該藥物安全性較高，忽略了詢問過敏史，從而增加了用藥的風(fēng)險。

3.3給藥劑量、溶媒及聯(lián)合用藥 胞磷膽堿注射液說明書推薦單次用藥劑量為0.25～0.5g，用5%～10%的葡萄糖稀釋，緩慢滴注；肌注0.1～0.3g；單純靜脈注射0.1～0.2g。104例中19例超出說明書的劑量。有文獻報道大劑量胞磷膽堿注射液治療腦梗死優(yōu)于常規(guī)劑量[9]。臨床醫(yī)生在選擇劑量時應(yīng)根據(jù)說明書及病情合理選擇。根據(jù)文獻報道[10-11]，胞磷膽堿在10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、生理鹽水中體外穩(wěn)定性好，因此以氯化鈉注射液作為溶媒與ADR發(fā)生關(guān)系不大，但是醫(yī)生應(yīng)遵守說明書進行配伍使用。研究[12]表明，胞磷膽堿注射液與維腦路通配伍在4h內(nèi)使用體外是穩(wěn)定的。為減少ADR發(fā)生，臨床上在使用時還是應(yīng)盡量避免與其他藥物在同一輸液中使用。

3.4胞磷膽堿注射液引起ADR的機制及處理措施①過敏性休克：致敏機制[13]可能是胞磷膽堿作為一種過敏原物質(zhì)與體內(nèi)的組織胺、肥大細胞、嗜堿性粒細胞上IgE抗體結(jié)合，使之釋放組織胺、激肽、5-羥色胺等具有藥理活性的介質(zhì)，從而導(dǎo)致I型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，并可繼發(fā)藥物性肝損害[14]。醫(yī)生應(yīng)警惕胞磷膽堿注射液引起過敏性休克的嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)按常用劑量給藥，從小劑量開始，控制給藥速度，一旦發(fā)生過敏性休克，給予吸氧、肌注腎上腺素0.5～1mg、靜脈推注地塞米松10～20mg等治療措施[15-16]，將損害減少到最低程度。并囑咐患者在用藥過程中出現(xiàn)不適癥狀時要及時報告，以免耽誤搶救時機。有1例過敏性休克不良反應(yīng)就是因沒有得到及時救治而致導(dǎo)致死亡[17]。②精神異常：發(fā)病機制[18]尚不完全明確，可能由于老年患者腦動脈硬化造成慢性腦缺氧狀態(tài)，使皮質(zhì)下核團包括膽堿能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能及網(wǎng)狀投射系統(tǒng)的功能異常及大腦皮質(zhì)神經(jīng)生化改變所致。胞磷膽堿改善腦循環(huán)、增加血氧含量，促進腦神經(jīng)細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，增強上行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激動系統(tǒng)，在短時間內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量迅速提高，使大腦皮層處于過度興奮狀態(tài)[19]。有長期大量飲酒史及受過精神刺激的患者，應(yīng)用胞磷膽堿宜慎重，應(yīng)從小劑量開始，并密切注意觀察，若出現(xiàn)精神異常癥狀應(yīng)立即停藥，一般可自行緩解，若比較嚴重可肌注安定鎮(zhèn)靜。③哮喘：發(fā)病機制[20-24]可能是由于其引起肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放生物活性物質(zhì)，如組胺、白三烯和前列腺素等，短時間內(nèi)使氣道上皮損傷，介導(dǎo)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)，最終導(dǎo)致氣道狹窄及支氣管收縮。根據(jù)病情選擇面罩吸氧、氣管插管、心電監(jiān)護等，并予地塞米松10～20mg靜推，氨茶堿及納洛酮等對癥治療[25-26]。

胞磷膽堿在臨床應(yīng)用廣泛，2007年以前，其所致的過敏性休克、精神異樣、皮疹不良反應(yīng)已被報道[27-28]，醫(yī)務(wù)工作人員已有所防范。但2007年以后，胞磷膽堿所致支氣管哮喘的報道明顯增加，臨床醫(yī)生對胞磷膽堿注射液引起的支氣管哮喘缺乏重視。因此，用藥過程中需嚴格掌握適應(yīng)證，遵照說明書推薦用法用量合理使用，避免其ADR發(fā)生；首次用藥時應(yīng)采用低劑量，慢速滴注；同時應(yīng)加強有過敏史、長期大量飲酒患者的監(jiān)護。用藥過程中，特別是用藥前30min應(yīng)給予重點關(guān)注。

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2013-07-15