張志寧，鮑曉雪，李雅琪，劉運(yùn)江

輔助內(nèi)分泌治療是激素受體(HR)陽(yáng)性的早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)(如他莫昔芬)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG)mata分析首次證明了輔助性他莫昔芬治療的益處。近來，芳香酶抑制劑又成為絕經(jīng)后婦女的標(biāo)準(zhǔn)療法。本文將使用5年芳香酶抑制劑、使用2～3年他莫昔芬之后再使用芳香酶抑制劑、5年他莫昔芬治療之后繼續(xù)使用5年芳香酶抑制劑這三種治療方案加以比較。

1 絕經(jīng)前婦女用藥指南

由于AIs禁用于卵巢尚有功能的婦女，2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南推薦他莫昔芬為絕經(jīng)前婦女的標(biāo)準(zhǔn)用藥[1]。最近在EBCTCG中發(fā)表的mata分析證實(shí)了他莫昔芬在45歲以下婦女中能夠降低癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(危險(xiǎn)比[hazard ratio, HR]，0.63; 2P=0.001)及乳腺癌死亡率(HR，0.71; 2P= 0.000 02)[2]。

同他莫昔芬治療相比，基礎(chǔ)AI治療降低癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用不到5%，而在初始療法與擴(kuò)大輔助療法的試驗(yàn)中，兩種藥物的總生存期(overall survival, OS)無(wú)差異。雖然兩種藥物總生存期的絕對(duì)差異不大，但6個(gè)連續(xù)性試驗(yàn)中，2個(gè)試驗(yàn)的總生存期都出現(xiàn)明顯改善?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)還不能確定從應(yīng)用他莫昔芬轉(zhuǎn)為應(yīng)用AI的最佳時(shí)間。盡管指南聲明使用5年他莫昔芬后轉(zhuǎn)為應(yīng)用AI有研究結(jié)果證明存在益處，但其仍推薦在使用2～3年而不是5年他莫昔芬后轉(zhuǎn)為應(yīng)用AI。

AI治療似乎是一種“等級(jí)作用”，如果患者不能耐受一種AI，那么也可以選擇其他種類AI。隨機(jī)試驗(yàn)還沒有識(shí)別出能夠預(yù)示某一特定輔助激素療法的特異性標(biāo)記物，這些輔助激素療法或者是他莫昔芬療法，或者是AI單獨(dú)療法，亦或者是序貫療法。

2 他莫昔芬

30年來他莫昔芬已經(jīng)成為乳腺癌激素治療的金標(biāo)準(zhǔn)。最近EBCTCG的mata分析顯示輔助性他莫昔芬療法(治療時(shí)間近5年)與非輔助性他莫昔芬療法[2]對(duì)于雌激素受體(estrogen receptor, ER)陽(yáng)性的乳腺癌患者(n=10 645)而言，他莫昔芬使其復(fù)發(fā)率降低39%(相對(duì)危險(xiǎn)度[relative risk, RR]，0.61; 2P<0.000 01)。值得注意的是使用他莫昔芬4年可使復(fù)發(fā)率減半(risk of recurrence,RR，0.53)，使用5～9年可減少三分之一(RR，0.68; both，2P<0.000 01)。10年之后兩組的復(fù)發(fā)率相似(RR，0.97)，這表明9年內(nèi)使用他莫昔芬是有益的。他莫昔芬的臨床益處與孕酮受體(progesterone receptor, PR)的表達(dá)水平、年齡、淋巴結(jié)狀況、腫瘤分級(jí)、腫瘤直徑以及化療無(wú)關(guān)。即使對(duì)ER受體陽(yáng)性水平低的患者，他莫昔芬的服用也大有益處。治療前15年，他莫昔芬可將乳腺癌的死亡率降低三分之一(RR，0.70;P<0.000 01)。他莫昔芬也可以降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)(RR，0.54;2P<0.000 01)、對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)(RR，0.62;2P<0.000 01)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(RR，0.63;2P<0.000 01)的風(fēng)險(xiǎn)。

他莫昔芬穩(wěn)定持續(xù)的治療時(shí)間為5年。在國(guó)家外科輔助乳房及胃腸計(jì)劃(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-14試驗(yàn)中，2 892例ER陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的乳腺癌女性患者被隨機(jī)分配到應(yīng)用5年他莫昔芬組或應(yīng)用5年安慰劑組，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明在無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)(relapse-free survival, RFS)(HR，0.58；95%可信區(qū)間[confidence interval,CI]，0.50～0.67;P<0.000 1)和OS(HR，0.80;95%CI，0.71～0.91;P=0.000 8)方面，女性患者使用他莫昔芬5年療法可在15年中獲益。這種益處排除了年齡、月經(jīng)狀態(tài)及ER濃度的影響。

使用他莫昔芬5年治療比使用1～2年獲益更多。而他莫昔芬治療時(shí)間延長(zhǎng)到5年以上卻沒有顯示出更多的益處。在NSABP的B-14試驗(yàn)中，將1 172例應(yīng)用他莫昔芬治療5年后依然無(wú)瘤的女性患者隨機(jī)分配為接受安慰劑或繼續(xù)5年他莫昔芬治療。在隨訪7年后發(fā)現(xiàn)，停止使用他莫昔芬其無(wú)瘤生存期(disease-free survival, DFS)(82% vs.78%;P=0.03)、RFS (94% vs.92%;P=0.13)以及OS(94% vs.91%;P=0.07)有輕度優(yōu)勢(shì)。蘇格蘭試驗(yàn)也表明他莫昔芬持續(xù)使用超過5年并沒有益處，但長(zhǎng)期使用也并未表現(xiàn)嚴(yán)重不良結(jié)果(HR，1.27;95%CI，0.87～1.85)。ATLAS試驗(yàn)將11 500例(59% ER陽(yáng)性，41% ER未檢測(cè))經(jīng)他莫昔芬治療5年后無(wú)瘤的女性患者隨機(jī)分配到繼續(xù)他莫昔芬5年治療組或者停用他莫昔芬組。在5年隨訪中，使用他莫昔芬時(shí)間較長(zhǎng)組其乳腺癌復(fù)發(fā)率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了12% (HR，0.88;P=0.05)。aTTom試驗(yàn)將6 934例(39% ER陽(yáng)性，61% ER未檢測(cè))已接受4年以上他莫昔芬治療的女性患者隨機(jī)分配到繼續(xù)使用5年他莫昔芬組或停止使用他莫昔芬治療組。隨著中位隨訪4.2年，使用10年他莫昔芬組有輕微的、不顯著的優(yōu)勢(shì)(RR，0.94; 95%CI，0.81～1.09;P=0.4)。因此理想的持續(xù)治療時(shí)間還未知，但不會(huì)少于5年[3]。

3 卵巢抑制或切除

卵巢抑制(Ovarian suppression, OvS) 或卵巢切除(ovarian ablation, OA)可以用于絕經(jīng)前期乳腺癌患者的輔助治療。OA可通過手術(shù)(卵巢切除術(shù))或放射實(shí)現(xiàn)，OvS可通過藥物促黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)。EBCTCG的mata分析包括了近8 000例年齡小于50歲ER陽(yáng)性或ER未知的女性患者。同未接受卵巢治療的患者相比，接受OvS/OA的患者其乳腺癌15年復(fù)發(fā)率(2P<0.000 01)和死亡率(2P=0.004)顯著下降。在兩組都接受化療的試驗(yàn)中，卵巢治療的作用較小。沒有證據(jù)表明OA與OvS的效果存在差異。

對(duì)來自LHRH激動(dòng)劑的16項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了mata分析，該臨床試驗(yàn)包含11 960例絕經(jīng)前期婦女(9 022例HR陽(yáng)性)，并對(duì)其進(jìn)行了6.8年的中位隨訪。盡管樣本量很小(n=338)，但當(dāng)單獨(dú)使用LRHR激動(dòng)劑時(shí)與非系統(tǒng)療法相比，并沒有顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。同未經(jīng)治療相比，OvS聯(lián)合他莫昔芬對(duì)407例患者的治療可明顯降低復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但是這一結(jié)果也可能由他莫昔芬導(dǎo)致。在1 013例患者中，LHRH激動(dòng)劑聯(lián)合他莫昔芬治療并沒有顯著降低復(fù)發(fā)(HR，0.85;P=0.20)或復(fù)發(fā)后死亡(HR，0.84;P=0.33)的風(fēng)險(xiǎn)。在3 754例患者中，LHRH激動(dòng)劑聯(lián)合他莫昔芬治療、化療或者聯(lián)合應(yīng)用兩者，均可能降低復(fù)發(fā)(HR，0.88;P=0.02)或復(fù)發(fā)后死亡(HR，0.85;P=0.08)的風(fēng)險(xiǎn)。LHRH激動(dòng)劑同化學(xué)療法相比，在降低復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)后死亡方面二者療效相似。此外，LHRH激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用他莫昔芬與不應(yīng)用他莫昔芬相比，也并未顯示出明顯的差異(n=1 577)。在年齡小于40歲的女性中，使用化學(xué)療法之后繼續(xù)應(yīng)用LHRH激動(dòng)劑是有益的，而且化學(xué)療法引起永久性閉經(jīng)的可能性甚小。重要的是，在這篇mata分析中，沒有進(jìn)行LHRH激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用他莫昔芬與化療聯(lián)合應(yīng)用他莫昔芬的比較試驗(yàn)。OvS/OA結(jié)合他莫昔芬治療的研究仍在進(jìn)行中，其結(jié)果也并不清楚。個(gè)體試驗(yàn)表明，同單獨(dú)的每一種療法相比，OvS/OA聯(lián)合他莫昔芬治療沒有任何益處[4]。

4 芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)

對(duì)于絕經(jīng)前期HR陽(yáng)性的早期乳腺癌女性患者應(yīng)該考慮將AIs作為輔助性內(nèi)分泌治療的一部分。AIs輔助治療的研究可以分為3種類型：(1)初始療法研究：5年AI與5年他莫昔芬比較；(2)序貫療法研究：5年治療中前2～3年使用他莫昔芬而后使用AI、5年他莫昔芬治療、5年AI治療3種治療方法比較；(3)擴(kuò)大輔助療法研究：評(píng)估應(yīng)用他莫昔芬5年后繼續(xù)使用AI的益處。

EBCTCG關(guān)于AIs對(duì)比他莫昔芬的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了一篇mata分析[5]，這兩項(xiàng)隨機(jī)化前瞻性試驗(yàn)包含9 856例患者，并將AIs與他莫昔芬單一療法進(jìn)行了比較。在平均5.8年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，AIs可顯著降低乳腺癌的復(fù)發(fā)但不能降低其死亡率。四項(xiàng)試驗(yàn)(German Adjuvant Breast Cancer Group/Arimidex-Nolvadex，ARNO 95；Intergroup Exemestane Study/Breast International Group ，BIG 02-97；Italian Tamoxifen Anastrozole，ITA；Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group，ABCSG)將經(jīng)歷2～3年他莫昔芬治療之后的共9 015例患者隨機(jī)分配到繼續(xù)使用他莫昔芬組和改為應(yīng)用AI組，這兩個(gè)組均歷經(jīng)5年內(nèi)分泌治療。在平均3.9年的隨訪中證明改為應(yīng)用AI組可降低癌癥的復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。不考慮與年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤分級(jí)或PR狀態(tài)有關(guān)的影響。

另一個(gè)獨(dú)立的mata分析研究，通過審查9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較AIs與他莫昔芬的療效，這些試驗(yàn)包含了28 632例女性患者，比較了3種治療策略：?jiǎn)我化煼?、序貫療?轉(zhuǎn)變療法)和擴(kuò)大療法(繼他莫昔芬之后)[6]將AIs作為單一療法和序貫療法，其DFS都有顯著改善。單一療法與擴(kuò)大療法之間的OS沒有差異，但由他莫昔芬治療轉(zhuǎn)為AI治療后患者的OS延長(zhǎng)，顯然序貫療法是首選療法。

絕經(jīng)前期乳腺癌婦女的輔助治療并不包括AIs。AIs和LHRH激動(dòng)劑的應(yīng)用還在研究中，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明二者并未超過他莫昔芬和OvS/OA的治療優(yōu)勢(shì)。ABCSG 12將1 803例ER陽(yáng)性，Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌的絕經(jīng)前婦女隨機(jī)分配到接受戈舍瑞林(Zoladex，諾雷德)、他莫昔芬治療組和接受戈舍瑞林、阿那曲唑 (Arimidex，瑞寧得)治療組[7]。在中位62個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，兩組的DFS (HR，1.08; 95%CI，0.81～1.44;P=0.591)沒有差異，但是應(yīng)用阿那曲唑比他莫昔芬的OS低(HR，1.75; 95%CI，1.08～2.83;P=0.02)。以體重指數(shù)(body-mass index, BMI)為基礎(chǔ)的集合分析試驗(yàn)表明，對(duì)于超重的患者使用阿那曲唑比他莫昔芬能顯著增加疾病復(fù)發(fā)(HR，1.49; 95%CI，0.93～2.38;P=0.08)和死亡(HR，3.03;95%CI，1.35～6.82;P=0.004)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

4.1 AIs作為初始療法 瑞寧得、他莫昔芬單獨(dú)或聯(lián)合試驗(yàn)首次證明了AI(阿那曲唑)比他莫昔芬更有優(yōu)勢(shì)[9]。在這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，9 366例絕經(jīng)后期女性患者被隨機(jī)分配到單獨(dú)應(yīng)用阿那曲唑、他莫昔芬組和兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用組，3組均用藥5年。聯(lián)合組由于劣勢(shì)而停止。在120個(gè)月的中位隨訪中，阿那曲唑組的DFS顯著延長(zhǎng)。阿那曲唑組距離復(fù)發(fā)的時(shí)間較長(zhǎng)，并且能降低對(duì)側(cè)乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。DFS、復(fù)發(fā)時(shí)間及對(duì)側(cè)患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)降低率在積極治療的前2年最明顯，但是這些差異在整個(gè)隨訪期間以及在治療結(jié)束之后都依然存在。而在OS方面沒有顯著的差異。

BIG 1-98試驗(yàn)表明來曲唑(Femara弗隆)比他莫昔芬更有益處。在這項(xiàng)Ⅲ期雙盲試驗(yàn)中，將8 010例ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性的絕經(jīng)后期乳腺癌女患隨機(jī)分配到5年激素治療的以下四組中：他莫昔芬組、來曲唑組、他莫昔芬治療2年后再用來曲唑治療3年組、來曲唑治療2年后再用他莫昔芬治療3年組。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是DFS。單藥治療組包含4 922例女性患者。在51個(gè)月的中位隨訪中發(fā)現(xiàn)，在DFS方面來曲唑比他莫昔芬有優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)71個(gè)月隨訪的分析表明，來曲唑組OS的升高沒有顯著性差異[10]。2005年1月公布的最新數(shù)據(jù)顯示，25.2%的患者隨機(jī)的選擇了由他莫昔芬單藥物治療組跨越到來曲唑治療組。在76個(gè)月的中位隨訪中，使用審查加權(quán)逆概率(IPCW)模型來更好的評(píng)估相對(duì)治療效果[11]。來曲唑單藥治療組DFS的益處是可證實(shí)的，同樣其OS也是有益的。在幾乎所有的亞組中來曲唑效果更好。

4.2 他莫昔芬和AIs的序貫使用 一些試驗(yàn)將應(yīng)用他莫昔芬治療2～3年后改為AI組與單獨(dú)使用他莫昔芬組進(jìn)行了比較，該兩組的治療時(shí)間均為5年。國(guó)際依西美坦研究(IES)將4 724例經(jīng)他莫昔芬治療2～3年后無(wú)病的ER陽(yáng)性或未知的絕經(jīng)后期乳腺癌婦女隨機(jī)分配到繼續(xù)應(yīng)用他莫昔芬組或轉(zhuǎn)為應(yīng)用依西美坦(諾曼癌素)組。在55.7個(gè)月的中位隨訪中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)為應(yīng)用依西美坦組的患者DFS具有優(yōu)勢(shì)，而其整體OS卻沒有顯著改善，但是當(dāng)去除122例腫瘤ER陰性的患者后OS顯著改善(HR，0.83;95%CI，0.69～1.00;P=0.05)。從最新發(fā)表的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，在91個(gè)月的隨訪中，轉(zhuǎn)為應(yīng)用依西美坦組的患者會(huì)持續(xù)受益[12]。在ER陽(yáng)性和ER未知群體中乳腺癌患者生存期(breast cancer-free survival, BCFS)也存在益處，且在轉(zhuǎn)為應(yīng)用依西美坦組的患者，其OS的益處也是可見的。

對(duì)應(yīng)用2～3年他莫昔芬后轉(zhuǎn)為應(yīng)用阿那曲唑治療與應(yīng)用5年他莫昔芬治療相比較的三項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了mata分析。這些研究包括ABCSG 8、ARNO 95和ITA。試驗(yàn)登記了總共4 006例激素敏感、乳腺癌早期階段的絕經(jīng)后期女性患者。在ARNO 95和ITA中，只有2～3年他莫昔芬治療后無(wú)復(fù)發(fā)的患者才可以進(jìn)行隨機(jī)化分組。相反，ABCSG 8研究是將已確診患者進(jìn)行隨機(jī)化分組。在這篇mata分析中，轉(zhuǎn)為應(yīng)用阿那曲唑組在DFS方面有優(yōu)勢(shì)，同樣，其DFS、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(distant disease-free survival, DDFS)及OS均有顯著性改善。轉(zhuǎn)為應(yīng)用阿那曲唑組的益處不考慮淋巴結(jié)狀況、PR狀況、早期化療或腫瘤大小的影響。在中位隨訪60個(gè)月中ABCSG 8試驗(yàn)[13]的更新數(shù)據(jù)表明在RFS的主要終點(diǎn)方面其改善作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在確定無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期(distant relapse-free survival, DRFS)的考察終點(diǎn)方面有顯著改善。

國(guó)家乳腺癌外科輔助研究03 (National Surgical Adjuvant Study Breast Cancer 03, N-SAS BC03)將706例日本婦女隨機(jī)分配到經(jīng)歷1～4年他莫昔芬治療后繼續(xù)使用他莫昔芬組或轉(zhuǎn)為應(yīng)用阿那曲唑組，總共輔助內(nèi)分泌治療5年[14]。在42個(gè)月的中位隨訪中，DFS的主要終點(diǎn)和RFS的次要終點(diǎn)都傾向轉(zhuǎn)為應(yīng)用阿那曲唑組。

一些試驗(yàn)已經(jīng)比較了轉(zhuǎn)為應(yīng)用AI單藥物治療組的療效。在BIG 1-98試驗(yàn)中，將兩個(gè)序貫試驗(yàn)(應(yīng)用他莫昔芬治療2年后選用來曲唑繼續(xù)治療3年；應(yīng)用來曲唑治療2年后選用他莫昔芬繼續(xù)治療3年)與應(yīng)用來曲唑單藥物治療組進(jìn)行了比較。在71個(gè)月的中位隨訪中，兩個(gè)轉(zhuǎn)變治療組與單藥物治療組在DFS方面沒有顯著性差異[10]。

他莫昔芬依西美坦輔助跨國(guó)公司(Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational, TEAM)的Ⅲ期試驗(yàn)最初是用來比較應(yīng)用5年依西美坦單藥物治療組與應(yīng)用5年他莫昔芬單藥物治療組的差別[15]。在治療起始階段，女性患者被隨機(jī)分配為只接受兩種藥物中的一種或另一種來進(jìn)行治療。然而基于IES試驗(yàn)的有利結(jié)果，該試驗(yàn)被改進(jìn)為比較應(yīng)用他莫昔芬2～3年后轉(zhuǎn)為選用依西美坦共治療5年組與單用5年依西美坦組。該試驗(yàn)包含9 229例絕經(jīng)后婦女，在5.1年的中位隨訪中并未發(fā)現(xiàn)DFS的主要終點(diǎn)存在差異。

必須要考慮到這些轉(zhuǎn)換試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。在IES，ARNO 95和ITA試驗(yàn)中，只有那些治療2～3年后依然無(wú)瘤的患者才可被隨機(jī)的轉(zhuǎn)化分組，因此并未將那些在隨機(jī)轉(zhuǎn)化分組前復(fù)發(fā)的預(yù)后不良的患者包括在內(nèi)。真正的轉(zhuǎn)化策略試驗(yàn)要求在基線一致的情況下進(jìn)行隨機(jī)化分組，就像ABCSG 8、BIG 1-98和TEAM一樣。更進(jìn)一步講，只有這樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)才能對(duì)那些不能預(yù)知在應(yīng)用他莫昔芬治療的前2～3年疾病是否會(huì)復(fù)發(fā)的臨床腫瘤學(xué)家有所幫助。

4.3 AIs擴(kuò)大輔助療法的應(yīng)用 一項(xiàng)大型試驗(yàn)來評(píng)估AIs在擴(kuò)大輔助療法中的作用。MA.17是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)包含了5 187例已經(jīng)進(jìn)行5年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后期女性患者，她們被隨機(jī)分配為繼續(xù)應(yīng)用5年來曲唑治療組和5年安慰劑組。在2.5年的中位隨訪中，應(yīng)用來曲唑組的患者其DFS和DDFS的主要終點(diǎn)都有明顯改善?？傮w來說兩組的OS沒有差異，但是在淋巴結(jié)陽(yáng)性的群體中，接受來曲唑治療的患者其OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面有顯著改善。因?yàn)樽畛醯闹衅诜治鼋Y(jié)果顯示應(yīng)用來曲唑組的DFS有所改善，故獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)建議進(jìn)行破盲研究。安慰劑組的患者給予來曲唑治療，并在應(yīng)用他莫昔芬治療結(jié)束后進(jìn)行2.8年的中位隨訪[16]。在安慰劑組的2 594例中66%(1 579例)的患者選擇起始使用來曲唑治療。這些患者與拒絕進(jìn)一步治療的安慰劑組患者相比，其DFS和DDFS均有所改善。

一項(xiàng)64個(gè)月的中位隨訪的意向性治療(intention-to-treat, ITT)分析顯示，在原隨機(jī)化分組的來曲唑組和安慰劑組中，二者的DFS依然有顯著性差異，而DDFS或OS卻沒有顯著性差異。由于近三分之二的隨機(jī)分配到安慰劑的患者跨越到積極治療組，故這些結(jié)果很難解釋且很可能會(huì)低估來曲唑的益處[17]。最近的一項(xiàng)分析中，使用了兩種方法來調(diào)整從安慰劑組到積極治療組的跨越：IPCW建模和Cox模型(具有時(shí)間依賴性的治療協(xié)變量)[18]。這兩種方法均顯示來曲唑在改善DFS、DDFS和OS方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而這一結(jié)果在最初的中期分析或是在后致盲ITT分析中并無(wú)意義。

兩個(gè)較小的研究也評(píng)估了AIs在擴(kuò)大輔助治療中的作用。NSABP B-33是隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)將應(yīng)用5年他莫昔芬治療后無(wú)瘤的T1～3，N1，M0乳腺癌患者隨機(jī)分配為選用5年依西美坦組或5年安慰劑組[19]。主要終點(diǎn)是DFS。提前終止自然發(fā)生，對(duì)患者揭盲，或在MA.17試驗(yàn)的數(shù)據(jù)出爐時(shí)即2003年10月之后，安慰劑組的患者都可有機(jī)會(huì)跨越到依西美坦組。到那時(shí)，1 598例受試者中有72%隨機(jī)的選擇了繼續(xù)接受依西美坦治療，而安慰劑組中44%選擇了依西美坦治療。在一項(xiàng)ITT分析中，91%接受依西美坦治療與89%接受安慰劑治療相比，AI治療的4年DFS有統(tǒng)計(jì)上的顯著改善。第二項(xiàng)研究即ABSCG 6a，包含了856例ABCSG 6試驗(yàn)(與試驗(yàn)前2年使用或未使用氨魯米特的5年他莫昔芬治療相比較)結(jié)束后的無(wú)瘤患者，這些患者被隨機(jī)分配到接受3年阿那曲唑治療組或不再進(jìn)一步治療組。在62.3個(gè)月的中位隨訪中，接受阿那曲唑組的患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，基于這三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，使用5年他莫昔芬治療后再使用AIs的擴(kuò)大輔助治療其價(jià)值有了充足的證據(jù)。

4.5 生物標(biāo)記物分析和AIs的益處 來自ATAC試驗(yàn)的最初探索性分析表明，同他莫昔芬相比阿那曲唑的益處在PR陰性的亞群中更明顯。隨后對(duì)5 880個(gè)樣本進(jìn)行中心分析，其中2 006例ER、PR和HER-2表達(dá)陽(yáng)性，該試驗(yàn)表明ER、PR和HER2的表達(dá)水平不能將阿那曲唑相對(duì)效益不同的患者區(qū)別開[21]。在BIG 1-98研究中，對(duì)84%的腫瘤患者進(jìn)行ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)的中心審查[22]。正如ATAC試驗(yàn)結(jié)果那樣，在至少部分表達(dá)ER的患者中，PR水平不能預(yù)測(cè)應(yīng)用來曲唑單藥物治療組超過了應(yīng)用他莫昔芬單藥物治療組的相對(duì)益處。當(dāng)分析不同的治療效果時(shí)，四個(gè)標(biāo)記物中每一個(gè)都在光譜的“高端”傾向于應(yīng)用來曲唑單藥物治療組，但是沒有標(biāo)記物能顯著預(yù)測(cè)該選擇哪種治療方法。包含臨床、病理和生物標(biāo)記物的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)合測(cè)量更能夠預(yù)測(cè)不同療法的相對(duì)益處。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)用來曲唑單藥物治療獲得了最好的結(jié)果。對(duì)于中風(fēng)險(xiǎn)患者，包含來曲唑組的三個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同。對(duì)于最低風(fēng)險(xiǎn)患者，來曲唑單藥物治療組、來曲唑和他莫昔芬序貫治療組、他莫昔芬單藥物治療組的結(jié)果相同。分析生物標(biāo)記物的TEAM試驗(yàn)表明，ER和PR的表達(dá)水平與DFS有關(guān)，并且復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨著二者表達(dá)水平的降低而成比例的增高了[23]。PR狀態(tài)不能預(yù)測(cè)依西美坦超過他莫昔芬的額外臨床收效。

5 結(jié)論

近幾十年，他莫昔芬已經(jīng)成為HR陽(yáng)性、早期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療藥物。絕經(jīng)前婦女，卵巢抑制或切除的作用尚不清楚。最近十幾年的研究證明，對(duì)于絕經(jīng)后婦女AIs在預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)方面好于他莫昔芬。他莫昔芬與AIs的序貫試驗(yàn)以及AIs擴(kuò)大試驗(yàn)，觀察了他莫昔芬直接與起始AIs治療進(jìn)行比較的結(jié)果。來自序貫治療試驗(yàn)的證據(jù)似乎很充分。然而，這些試驗(yàn)中的很多試驗(yàn)將那些前2～3年接受他莫昔芬治療無(wú)瘤的患者進(jìn)行了隨機(jī)化分配。單藥物治療試驗(yàn)表明，同他莫昔芬相比阿那曲唑和來曲唑增加的效益似乎在前2年最明顯，如果在那之后進(jìn)行了隨機(jī)化分組，那么治療的益處就不能考慮在內(nèi)。AIs擴(kuò)大輔助治療的理想持續(xù)時(shí)間，一種AI相比于其他AI是如何起作用的，間歇性擴(kuò)大輔助治療是否有益處，這些都是正在研究的問題。

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