長春瑞濱聯(lián)合奈達鉑二線治療復發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效評價

宋海平，王宏波

放療是鼻咽癌最主要的治療手段，單純放療后有30%～50%患者會出現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移。近年來同步放化療的應用，使部分患者在初次治療時已接受過含鉑方案化療，有可能增加了這部分患者在復發(fā)、轉(zhuǎn)移后的治療難度。目前對于順鉑耐藥的二線治療方案經(jīng)驗不多，尚無標準化療方案。我們自2006年8月至2010年4月應用長春瑞濱聯(lián)合奈達鉑的二線方案治療復發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移鼻咽癌，取得了較理想的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 入選標準：(1)18～75歲；(2)復治患者，既往進行一線化療或同步放、化療；(3)組織學或細胞學證實為低分化或未分化鱗狀細胞癌；(4)臨床分期按照2002年AJCC標準為ⅣC期；(5)轉(zhuǎn)移灶有可測量病灶；(6)KPS評分70～100分，PS評分0～1分，預計生存超過3個月；(7)簽署知情同意書，愿意接受隨訪。排除標準：(1)有活動性感染；(2)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；(3)肝、腎功能異常，膽紅素超過正常值上限1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍，肌酐超過正常值；(4)妊娠、哺乳期；(5)合并嚴重的全身疾??；(6)合并第二腫瘤(皮膚的基底細胞癌和膀胱癌除外)；(7)有精神病史；(8)中途要求退出未能完成計劃內(nèi)治療者；(9)期間使用其他化療藥物者。共92例入組，其中男65例，女27例，年齡37～68歲，中位年齡49歲。既往治療情況詳見表1。

表1 92例患者既往治療情況

1.2 治療方法 長春瑞濱25～30 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注，30 min內(nèi)完成，奈達鉑100 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注。滴注長春瑞濱前后將25%硫酸鎂4 ml、2%利多卡因4 ml加入生理鹽水250 ml中靜脈滴注。常規(guī)化療前30 min，應用托烷司瓊5 mg止吐，西咪替丁保護消化道黏膜?；?周為一周期，2個周期后評價療效，參照RESICT客觀療效標準，分為CR、PR、NC和PD，有效率(RR)=CR+PR。若療效大于NC，則繼續(xù)化療至4～6周期。

1.3 觀察指標 所有病例化療前后均檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、心功能、鼻咽CT/MRI及頸部彩超、CT/MRI。詳細記錄化療的各種不良反應，按NCI抗癌藥物常見毒副反應分級標準評價。治療后3個月復查胸腹部CT、頸部/鼻咽MRI、纖維鼻咽鏡。生存期為化療開始至死亡或末次隨訪時間，末次隨訪時仍存活者生存時間計算截尾值。分別計算1年、2年生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理 統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理采用SPSS 13.0軟件包處理，生存率采用Kaplan-Meire法，Log-rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 化療完成情況及療效 根據(jù)病情，如患者出現(xiàn)Ⅲ度非血液學毒性、Ⅳ度血液學毒性，經(jīng)治療未達到正常化療水平、或患者不能耐受化療給予減量、或停用一周期化療。本組完成化療6、5、4、3、2、1周期的例數(shù)分別為8、6、47、10、19、2例。長春瑞濱減量8例，最低減至20 mg/m2，最低劑量強度62.5%，平均劑量強度80.0%；奈達鉑減量10例，最低減至70 mg/m2，最低劑量強度68.8%，平均劑量強度87.5%。兩藥均減量5例。療效：CR 2.2%(2/92)，PR 52.2%(48/92)，NC 21.8%(20/92)，PD 23.9%(22/92)，RR 54.3%(50/92)。

2.2 生存情況 隨訪至2012年10月，隨訪率100%。1年生存率48/92(52.2%)，2年生存率14/92(15.2%)，中位生存期14個月(4.2～33個月)，生存曲線見圖1。無進展生存期(progress free survival，PFS)為5.3個月，PFS曲線見圖2。

圖1 92例患者的生存曲線

圖2 92例患者無進展生存曲線

2.3 副作用 本組化療毒副反應情況詳見表2。

表2 92例患者化療毒副反應(例)

3 討論

對于復發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌患者，生存時間明顯縮短。有文獻報道，已發(fā)生轉(zhuǎn)移的鼻咽癌治愈率極低，若不治療，中位生存時間6～8個月，接受化療者中位生存時間可延長至8～12個月[1]。化療可以控制、延緩腫瘤的進展，改善患者的生活質(zhì)量。鼻咽癌的一線化療多選擇順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇[2]，復發(fā)、轉(zhuǎn)移后，骨髓儲備降低，肝、腎的代謝能力下降，不適合高劑量、高強度的化療，許多患者不適合應用消化道反應大的順鉑、或者因經(jīng)歷過較明顯的消化道反應，拒絕應用順鉑。從本研究入組情況分析，目前臨床對于病期較晚的患者，首次化療相對于標準的FP方案化療，醫(yī)生趨向于選擇更強的化療方案，以達到控制病情的目的。本研究中應用過紫杉醇的患者達65%(60/92)，三藥聯(lián)合化療的達15.2%(14/92)。因此，再次選用氟尿嘧啶、順鉑、紫杉醇的機會減少，有效率降低，且中國患者受經(jīng)濟及醫(yī)保的限制，大多無法使用昔妥西單抗、尼妥珠單抗等昂貴藥物。所以，選擇合適的二線化療方案具有重要的臨床價值。

長春瑞濱是半合成的長春堿類抗癌藥，脂溶性高，與紫杉醇相同均作用于微管，為細胞周期特異性藥物，可阻止微管蛋白聚合成微管，誘導微管解聚，使細胞停止在有絲分裂中期。作為第三代化療藥物的長春瑞濱抗癌活性高，抗瘤譜廣，已廣泛應用于肺癌、晚期乳腺癌、卵巢癌等實體瘤，療效確切，并且在紫杉醇治療失敗的乳腺癌化療中療效卓越[3]。奈達鉑為第二代鉑類抗癌藥，其抗瘤譜廣、毒性譜與順鉑不同[4]，且與順鉑無完全交叉耐藥[5]，腎毒性與胃腸道反應較小。Zheng等[6]用奈達鉑取代順鉑，聯(lián)合5-Fu治療局部晚期鼻咽癌，誘導化療聯(lián)合單藥同步放療，取得了86.7%的客觀緩解率，且毒副作用明顯降低。韓淑紅等[7]用長春瑞濱聯(lián)合順鉑治療局部晚期鼻咽癌，有效率達88.7%。吳志軍等[8]采用奈達鉑聯(lián)合紫杉醇對比PF同期放化療治療局部晚期鼻咽癌，兩組療效相當，且毒副作用更低。本研究中采用長春瑞濱聯(lián)合奈達鉑二線治療轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌，客觀緩解率達54.3%，與文獻[9-12]報道的有效率(50.0%～81.5%)一致，有效地延長了轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的生存時間，中位生存期達14個月，PFS為5.6個月。

長春瑞濱是一種強刺激發(fā)皰性藥物，對血管損傷很大，輸注化療藥物時靜脈輸注25%硫酸鎂及利多卡因可以達到預防和減輕靜脈炎、減輕疼痛的目的。本實驗中外周靜脈應用長春瑞濱，靜脈炎達30%，雖低于文獻[13]報道，但仍推薦有條件的患者行深靜脈輸注。

長春瑞濱聯(lián)合奈達鉑治療復發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌具有協(xié)同作用，毒副作用可耐受，延長了患者生存時間，值得臨床推廣。

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