李琦文

HMG-CoA還原酶抑制劑-他汀類藥物的作用及機制

李琦文

心血管疾病是人類生命與健康的首要威脅之一。他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶天然底物的類似物, 能競爭性抑制HMG-CoA還原酶還原HMG-CoA, 進而減少內(nèi)源性膽固醇的生成, 從而大大減少了致命性和非致命性心血管疾病的事件的發(fā)生。本文針對心血管疾病的發(fā)病機制及以他汀類藥物為中心的治療方式進行了概述。

HMG-CoA還原酶抑制劑；他汀類藥物；心血管疾病

他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶抑制劑, 能有效降低低密度脂蛋白(LDL) 中膽固醇水平, 從而大大減少了致命性和非致命性心血管疾病事件的發(fā)生［1］。本文就心血管疾病的發(fā)病機制, 以及他汀類藥物對心血管疾病的治療作用等方面進行概述。

心血管疾病又稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病, 泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所引起的一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)疾病, 主要包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、高血脂和運動猝死等疾病。

1 心血管疾病的發(fā)病機制

心血管疾病種類較多, 大多數(shù)都與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。其發(fā)病機制可能如下：①高脂血、NO等因素使血管內(nèi)壁細胞損傷, 導致血管壁通透性改變, 大量脂質(zhì)透過內(nèi)皮細胞深入內(nèi)皮細胞間隙。進而引發(fā)內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)沉積、細胞浸潤、中膜平滑肌細胞向管腔轉(zhuǎn)移和增殖等癥狀。②細胞外基質(zhì)增生和出現(xiàn)泡沫細胞, 使動脈壁變成糜粥樣結(jié)構(gòu)［2］。

他汀類降脂藥為細胞內(nèi)膽固醇合成限速酶, 即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A( HMG-CoA) 還原酶的抑制劑, 是目前臨床上應用最廣泛的一類降脂藥物, 常用的有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀等。

2 他汀類藥物的結(jié)構(gòu)

他汀類藥物的化學結(jié)構(gòu)大致分為三部分：一是與天然底物HMG-CoA 類似的3, 5-二羥基庚酸結(jié)構(gòu)片段(在辛伐他汀和洛伐他汀結(jié)構(gòu)中, 與天然底物HMG-CoA類似的是3-羥基戊內(nèi)酯環(huán), 給藥后在體內(nèi)開環(huán)轉(zhuǎn)化為有效的羥基酸), 它是他汀類藥物的藥效團；二是以共價鍵與3, 5-二羥基庚酸相連接的疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu), 它在藥物與還原酶的結(jié)合中起著重要作用；三是疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的取代基, 它們決定藥物溶解性和藥動學性質(zhì)［3］。

3 他汀類藥物的降膽固醇作用

HMG-CoA還原酶是人體膽固醇合成過程中的關(guān)鍵酶之一, 他汀類藥物具有與其天然底物HMG-CoA類似的結(jié)構(gòu)片段, 與HMG-CoA還原酶有著更高的親和性, 能夠競爭性抑制HMG-CoA還原為甲羥戊酸, 從而減少膽固醇的合成量。上調(diào)肝細胞膜上LDL受體數(shù)目, 增加的LDL受體介導的LDL和IDL(中間密度脂蛋白)的清除, 從而使LDL和VLDL(極低密度脂蛋白)的合成下降。

4 他汀類藥物存在的缺陷

短期內(nèi)服用他汀類藥物較為安全, 長期服用此藥則容易產(chǎn)生肌肉疾病、橫紋肌溶解、肝毒性及周圍神經(jīng)病變等副作用, 他汀類藥物已確定的副作用表現(xiàn)如下。

4.1他汀類藥物的一般副作用 消化系統(tǒng)反應(如惡心、便秘、腹瀉)以及頭昏、皮疹等, 這些副作用的癥狀往往較輕, 大多能夠耐受, 很少需停藥, 如果停藥, 不良反應均能消失。

4.2他汀類藥物與肌損害 臨床試驗中應用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%~3.0%。與他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為：①輕微的肌痛或肌無力, 不伴肌酸激酶(CK)增高；②出現(xiàn)肌痛、肌無力或痙攣, 且CK>10×ULN(正常值上限)時診斷為他汀相關(guān)性肌病。

近年來, 他汀類藥物更多的副作用被發(fā)現(xiàn)。Sherif Sultan等［4］調(diào)查研究發(fā)現(xiàn), 長期服用他汀類藥物可能導致糖尿病、白內(nèi)障以及勃起功能障礙在年輕患者中的發(fā)病幾率增加, 而在老年患者中, 癌癥及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病幾率增加。

［1］ 蒼寧.心血管病患病仍高發(fā), 高血壓占91.72%.中國醫(yī)藥導刊, 2013(9):1368-1368.

［2］ Douglas G, Channon KM.The pathogenesis of atherosclerosis.Medicine, 2010, 38(8):397-402.

［3］ 王楊.6種他汀類藥物的電噴霧離子阱質(zhì)譜分析.質(zhì)譜學報, 2010(31):368-374.

［4］ Sultan S, Hynes N.The Ugly Side of Statins.Systemic Appraisal of the Contemporary Un-Known Unknowns.Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases, 2013(3):179-185.

2014-05-22］

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