腫瘤細(xì)胞的低碳生活*

賈勇圣 佟仲生

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

腫瘤細(xì)胞的低碳生活*

賈勇圣 佟仲生

細(xì)胞能量異常是腫瘤細(xì)胞的十大特征之一，正常細(xì)胞能量代謝主要通過(guò)線粒體氧化磷酸化釋放二氧化碳，而腫瘤細(xì)胞能量代謝主要通過(guò)有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸代替二氧化碳釋放，這種能量代謝的特點(diǎn)使內(nèi)環(huán)境中二氧化碳釋放減少。因此，腫瘤細(xì)胞處于一種低碳生活狀態(tài)，具有體細(xì)胞逐漸惡變的進(jìn)程中獲得特征性生長(zhǎng)表型，在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮獨(dú)特的生物學(xué)作用。本文就腫瘤細(xì)胞低碳生活與腫瘤細(xì)胞主要的特殊能量需求、基因突變、環(huán)境選擇、酸抵抗、凋亡逃避和腫瘤干細(xì)胞特性維持等機(jī)制進(jìn)行綜述。

糖酵解 腫瘤細(xì)胞 低碳

Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory of

Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China

This work was supported by The National Natural Science Foundation of China Youth Project(No.81302080),and The Special

ized Research Fund for the Poctoral Program of the Ministry of Education of China(No.20131202120003)

1924年Warburg觀察到大多數(shù)腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解產(chǎn)生能量，并伴隨乳酸產(chǎn)生，而正常細(xì)胞糖酵解代謝比率較低，產(chǎn)生丙酮酸直接進(jìn)入線粒體氧化。在腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中，糖酵解的比率大約是其相同來(lái)源的正常細(xì)胞的200倍，即使在氧供應(yīng)充分的情況下這種糖酵解依然發(fā)生，因此稱(chēng)為有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。該代謝方式的改變可能是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，并稱(chēng)之為瓦氏效應(yīng)（Warburg effect）。細(xì)胞釋放的二氧化碳主要通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生，根據(jù)瓦氏效應(yīng)，腫瘤細(xì)胞中糖酵解增強(qiáng)，氧化磷酸化抑制，結(jié)果產(chǎn)生乳酸代替二氧化碳釋放，使腫瘤細(xì)胞向內(nèi)環(huán)境釋放的二氧化碳較正常細(xì)胞減少。低碳（low carbon）指較低的溫室氣體（二氧化碳為主）排放，如果將細(xì)胞存活在內(nèi)環(huán)境中溶解的氣體比作人類(lèi)所處的大氣，那么細(xì)胞向內(nèi)環(huán)境釋放的二氧化碳可理解為碳釋放量。因此，腫瘤細(xì)胞過(guò)著一種低碳的生活。

1 腫瘤細(xì)胞低碳生活的特點(diǎn)

腫瘤細(xì)胞低碳生活的特點(diǎn)可概括為乳酸產(chǎn)生代替二氧化碳釋放。正常細(xì)胞消耗1 moL葡萄糖經(jīng)過(guò)線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生6 moL二氧化碳，腫瘤細(xì)胞消耗1 moL葡萄糖進(jìn)行有氧糖酵解未產(chǎn)生二氧化碳。維持這種低碳生活的前提是腫瘤細(xì)胞的“嗜糖性”，即對(duì)葡萄糖攝取和利用（消耗）的依賴(lài)較正常細(xì)胞顯著增加，因此臨床上通過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層技術(shù)（positron emission tomography，PET）檢測(cè)組織細(xì)胞葡萄糖攝取程度來(lái)診斷腫瘤微小病灶。

2 腫瘤細(xì)胞低碳生活的機(jī)制

2.1 需求平衡

腫瘤細(xì)胞低碳生活表面上是糖酵解和氧化磷酸化的解偶聯(lián)，實(shí)質(zhì)是能量生產(chǎn)和物質(zhì)生產(chǎn)的再分工。腫瘤細(xì)胞中糖酵解負(fù)責(zé)產(chǎn)能，線粒體三羧酸循環(huán)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)、核酸和脂類(lèi)的前期合成。分工明確使腫瘤細(xì)胞有效平衡細(xì)胞增殖過(guò)程中物質(zhì)和能量需求。以蛋白質(zhì)為例，蛋白質(zhì)由碳骨架構(gòu)成，碳骨架主要來(lái)自谷氨酰胺代謝，增殖迅速的細(xì)胞一方面需要能量，另一方面需要碳骨架。在腫瘤細(xì)胞中谷氨酰胺代謝與糖代謝相輔相成，盡管谷氨酰胺屬非必需氨基酸，但對(duì)快速增殖的腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，則是“必需”氨基酸。谷氨酰胺酶（glutaminase，GA）是腫瘤細(xì)胞利用谷氨酰胺進(jìn)行谷氨酰胺酵解的起始酶和關(guān)鍵酶（限速酶），谷氨酰胺酶將谷氨酰胺分解成谷氨酸和氨。腫瘤細(xì)胞在平衡有效產(chǎn)能和有效物質(zhì)利用（如核苷酸、脂類(lèi)、氨基酸）這對(duì)矛盾時(shí)，偏向有效物質(zhì)利用［1］。腫瘤細(xì)胞代謝的一個(gè)重要特點(diǎn)是從能量產(chǎn)生到大分子合成的轉(zhuǎn)變，大分子合成代謝在腫瘤細(xì)胞代謝中比例升高，癌基因AKT的激活可以使細(xì)胞代謝的前體物質(zhì)向大分子合成轉(zhuǎn)移，如葡萄糖流向脂類(lèi)的代謝能力顯著增強(qiáng)。對(duì)于細(xì)胞，氧的作用不僅限于呼吸，也是膽固醇合成、氧化蛋白折疊等的反應(yīng)底物。從低碳角度解讀瓦氏效應(yīng)可以認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞向內(nèi)環(huán)境低量釋放二氧化碳，保護(hù)了內(nèi)環(huán)境，相對(duì)提高其所處內(nèi)環(huán)境的氧分壓，緩解腫瘤細(xì)胞快速增殖引起的缺氧。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解獲取ATP，并不表明其不需要氧氣，只是利用氧氣的方式較正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞將氧氣更多的用在物質(zhì)合成代謝。

腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解的分子機(jī)制為p53可與磷酸戊糖途徑上第一步反應(yīng)的關(guān)鍵酶（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）相結(jié)合，并抑制其活性。在正常細(xì)胞中p53參與阻止這一旁路的進(jìn)行，細(xì)胞中的葡萄糖用于酵解和三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)所需的能量，而在p53發(fā)生突變或缺失的腫瘤細(xì)胞中，p53失去與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶結(jié)合的能力和對(duì)該酶的抑制，磷酸戊糖途徑被激活。大量的葡萄糖通過(guò)這一旁路被消耗，卻不能產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)所需要的能量，而產(chǎn)生大量還原劑及戊糖，滿足腫瘤細(xì)胞快速、無(wú)限生長(zhǎng)［2］?？傊＜?xì)胞將攝入的葡萄糖用于自身能量消耗，而腫瘤細(xì)胞則將其轉(zhuǎn)化為物質(zhì)儲(chǔ)備用于再生產(chǎn)、繁殖子代細(xì)胞。

2.2 快速產(chǎn)能

糖酵解產(chǎn)生ATP的量雖遠(yuǎn)低于氧化磷酸化，但反應(yīng)過(guò)程較氧化磷酸化大為縮短，ATP產(chǎn)生速度大大提高，有效為細(xì)胞增殖提供能量。糖酵解的另一個(gè)特點(diǎn)是能夠自給自足，煙酰胺腺嘌呤（NAD+）是維持糖酵解運(yùn)行的關(guān)鍵物質(zhì)，其在丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的過(guò)程中生成。所以葡萄糖供給充足時(shí)，糖酵解就由細(xì)胞快速完成產(chǎn)能。三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化涉及眾多酶和底物，制約因素較多，糖酵解的獨(dú)立性擺脫了后續(xù)眾多因素的制約，保障了細(xì)胞能量供給的穩(wěn)定性和安全性。與氧化磷酸化相比，雖然糖酵解產(chǎn)生ATP效率低，但速度得到提升，單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)能增加，事實(shí)上當(dāng)糖酵解快速進(jìn)行時(shí)，其ATP產(chǎn)量很容易超越氧化磷酸化，Pfeiffer等［3］認(rèn)為這種低效高產(chǎn)的能量形成方式在能源競(jìng)爭(zhēng)中更具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。

2.3 基因突變

腫瘤細(xì)胞糖酵解方式可能來(lái)自于基因突變或表觀遺傳的改變，如基因啟動(dòng)子部位的甲基化等。目前認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解有關(guān)的突變基因分為線粒體相關(guān)基因，癌基因和抑癌基因3類(lèi)。線粒體DNA各種類(lèi)型的突變導(dǎo)致線粒體功能降低是腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有氧糖酵解的主要原因［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，氧化磷酸化中的關(guān)鍵酶氫離子ATP合成酶（H+-ATP synthase）的β催化亞單位在許多腫瘤組織中表達(dá)顯著降低［5］，線粒體耗氧量占細(xì)胞總耗氧的70%～90%，線粒體功能減弱導(dǎo)致氧耗減少，糖酵解能力代償性增強(qiáng)。在核基因編碼的線粒體有關(guān)基因中，三羧酸循環(huán)相關(guān)蛋白如延胡索酸酶和琥珀酸脫氫酶是一類(lèi)抑癌基因，其突變與一些家族性腫瘤綜合征相關(guān)，突變導(dǎo)致三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物堆積，對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）的轉(zhuǎn)錄蛋白起到穩(wěn)定作用，誘導(dǎo)HIF靶基因表達(dá)（如VEGF），導(dǎo)致腫瘤侵襲能力增強(qiáng)［6］。

癌基因激活和抑癌基因失活促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解。腫瘤細(xì)胞在氧氣充足時(shí)進(jìn)行糖酵解的分子機(jī)制基本闡明∶乳酸脫氫酶A和丙酮酸脫氫酶是糖酵解向氧化磷酸化轉(zhuǎn)變的重要的“分子開(kāi)關(guān)”，乳酸脫氫酶A使丙酮酸向乳酸轉(zhuǎn)變，丙酮酸脫氫酶促進(jìn)丙酮酸進(jìn)入線粒體，當(dāng)乳酸脫氫酶A高表達(dá)和丙酮酸脫氫酶活性降低時(shí)，丙酮酸不能進(jìn)入三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為乳酸。癌基因正是通過(guò)調(diào)節(jié)這對(duì)“分子開(kāi)關(guān)”，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝由氧化磷酸化向有氧糖酵解轉(zhuǎn)變。癌基因AKT和Myc的激活在促進(jìn)糖酵解方面發(fā)揮重要作用，AKT的激活增加了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和糖酵解酶的表達(dá)，Myc可直接調(diào)控糖酵解基因如乳酸脫氫酶A的表達(dá)［7］。抑癌基因p53［8］和VHL的功能缺失使細(xì)胞的能量代謝產(chǎn)生方式由線粒體轉(zhuǎn)調(diào)至糖酵解，而突變體p53則發(fā)揮原癌基因的作用，通過(guò)RhoA/ ROCK/GLUT信號(hào)通路調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）定位到細(xì)胞膜［9］，促進(jìn)無(wú)氧糖酵解。

2.4 環(huán)境選擇

腫瘤主要特征是腫瘤細(xì)胞失控生長(zhǎng)，不斷增多的細(xì)胞數(shù)將導(dǎo)致氧耗增加造成腫瘤內(nèi)部缺氧，這在實(shí)體瘤表現(xiàn)尤其明顯。氧電極測(cè)量法證實(shí)在腦、乳腺、子宮等實(shí)體瘤和軟組織腫瘤中氧濃度低下，正常組織中平均氧濃度為40～60 mmHg，而大多數(shù)實(shí)體瘤中平均氧濃度不足10 mmHg，低氧和原癌基因突變是腫瘤細(xì)胞采取糖酵解的主要原因，這兩種力量相輔相成［10］。原癌基因突變?yōu)榘┗蛟鰪?qiáng)糖酵解代謝，組織細(xì)胞癌變過(guò)程中局部微環(huán)境缺氧使那些以糖酵解為主要代謝方式的表型被選擇，即使氧氣供應(yīng)充裕，這種代謝表型仍然得以延續(xù)。研究發(fā)現(xiàn)HIF可以直接促進(jìn)糖酵解，包括促進(jìn)葡萄糖攝入，促進(jìn)糖酵解相關(guān)酶類(lèi)高表達(dá)。同時(shí)HIF也可以削弱線粒體功能，使細(xì)胞在低氧環(huán)境下氧耗降低［11］。1928年Crabtree發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖可以抑制細(xì)胞呼吸，稱(chēng)為葡萄糖效應(yīng)（crabtree effect）。葡萄糖高攝入和低氧對(duì)腫瘤細(xì)胞具有協(xié)同選擇作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的能量代謝重編程（metabolism reprogramming），進(jìn)入了低碳生活。雖然低氧引起的環(huán)境選擇假說(shuō)可以很好解釋實(shí)體瘤變，但不能對(duì)血液腫瘤進(jìn)行圓滿解釋?zhuān)耗[瘤的局部微環(huán)境發(fā)生缺氧情況相對(duì)較少但同樣采取糖酵解方式。

2.5 酸抵抗

腫瘤細(xì)胞糖酵解能力增強(qiáng)如果是間歇性缺氧選擇的結(jié)果，那么酸抵抗則進(jìn)一步增強(qiáng)了選擇的力度，腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，分泌到微環(huán)境，通過(guò)自身選擇，酸抵抗能力強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞表型得以保留。腫瘤侵襲包括兩層含義，一是入侵，一是襲擊。腫瘤細(xì)胞釋放乳酸成為其襲擊正常細(xì)胞的重要方式，正常細(xì)胞由于不耐酸而大量凋亡，組織結(jié)構(gòu)受到破壞，為腫瘤細(xì)胞入侵轉(zhuǎn)移開(kāi)辟通路［12］，通過(guò)免疫逃避實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移［13］。

腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖利用度增加也反映了腫瘤細(xì)胞對(duì)物質(zhì)能量的掠奪式占有，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖后，通過(guò)有氧糖酵解轉(zhuǎn)化為乳酸。乳酸并非是釋放到微環(huán)境的代謝廢物，在某種程度上為腫瘤細(xì)胞儲(chǔ)備能量。對(duì)腫瘤細(xì)胞“互飼共棲”模型的研究發(fā)現(xiàn)∶乳酸是腫瘤細(xì)胞一種重要能量來(lái)源，處于低氧環(huán)境的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的大量乳酸擴(kuò)散至血管床附近，血管床附近的腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力較低氧區(qū)腫瘤細(xì)胞降低，只利用由低氧腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸，使葡萄糖源源不斷供給處于低氧區(qū)的腫瘤細(xì)胞?！盎ワ暪矖狈肿訖C(jī)制為處于低氧區(qū)的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4（monocarboxylate transporter 4， MCT4），泵出由糖酵解產(chǎn)生的過(guò)量乳酸；處于有氧環(huán)境區(qū)（如血管床附近）的腫瘤細(xì)胞MCT1高表達(dá)，乳酸攝取能力增強(qiáng)，乳酸進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為丙酮酸，丙酮酸再進(jìn)入線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生ATP［14］。打破腫瘤細(xì)胞這種“互飼共棲”特性成為腫瘤治療的一個(gè)新方向。

2.6 凋亡逃避

線粒體是細(xì)胞中的產(chǎn)能中心，當(dāng)線粒體外膜通透性增加時(shí)，引起線粒體內(nèi)促凋亡因子釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)［15］。細(xì)胞利用線粒體氧化磷酸化獲取高效能量供應(yīng)的同時(shí)，也受制于線粒體。腫瘤細(xì)胞通過(guò)糖酵解產(chǎn)能是其脫離線粒體限制的重要方式，即逃避凋亡。在糖酵解與凋亡關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制糖酵解通路可增敏死亡受體途徑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。腫瘤細(xì)胞另一種逃避凋亡的方式是低氧條件下，HIF-1誘導(dǎo)線粒體融合，融合后的線粒體體積增大，膜電位保守，對(duì)凋亡敏感性降低［17］，處于分裂狀態(tài)的線粒體則容易發(fā)生凋亡，這種促進(jìn)線粒體融合的方式成為腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定線粒體的重要方式。

2.7 腫瘤干細(xì)胞特性的維持

腫瘤發(fā)生早期（腫瘤直徑＜4 mm）局部幾乎無(wú)新生血管，此時(shí)主要依靠彌散在細(xì)胞周?chē)难鹾蜖I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生存，因此作為腫瘤生發(fā)部位的實(shí)體瘤中心，其營(yíng)養(yǎng)和氧供應(yīng)相對(duì)缺乏，目前認(rèn)為腫瘤細(xì)胞糖酵解水平的提高是腫瘤形成的重要驅(qū)動(dòng)力，能夠調(diào)控腫瘤糖酵解的蛋白分子被認(rèn)為與腫瘤形成密切相關(guān)［18］。因此，腫瘤細(xì)胞低碳生活方式對(duì)于維持腫瘤干細(xì)胞特性具有重要的生物學(xué)意義。KLF4是KLF家族（Krüppel-like factors）成員之一，該家族是真核生物中廣泛存在的一類(lèi)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄元件結(jié)合蛋白。在干細(xì)胞中，KLF4與維持胚胎干細(xì)胞自我更新能力有關(guān)，并且是參與體細(xì)胞重新編程的重要轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤干細(xì)胞如乳腺癌干細(xì)胞中發(fā)揮重要的作用。Moon等［19］報(bào)道在乳腺癌細(xì)胞中KLF4可以調(diào)控血小板型磷酸果糖激酶（PFKP）表達(dá)，干擾KLF4表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生均被抑制，反之，當(dāng)KLF4過(guò)表達(dá)后，葡萄糖攝取和乳酸生成明顯提高，表明KLF4在維持腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此通過(guò)對(duì)KLF4無(wú)氧糖酵解通路的研究，對(duì)于闡明乳腺癌干細(xì)胞如何在腫瘤生發(fā)中心存活、限制腫瘤壞死及炎性反應(yīng)以適應(yīng)腫瘤生發(fā)中心微環(huán)境，增強(qiáng)腫瘤形成能力等具有廣闊的研究前景。

3 腫瘤細(xì)胞低碳生活的生物學(xué)意義

腫瘤細(xì)胞低碳生活反映了腫瘤獨(dú)特的代謝方式。體細(xì)胞逐漸惡變的進(jìn)程中獲得特征性的生長(zhǎng)表型，在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮獨(dú)特作用，更是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境，減輕代謝壓力，進(jìn)入休眠狀態(tài)的機(jī)制之一。因此深入研究腫瘤細(xì)胞低碳生活的機(jī)制與特點(diǎn)，并以此突破點(diǎn)為尋找治療腫瘤的有效靶標(biāo)指明了方向。Sun等［20］發(fā)現(xiàn)雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生M2型丙酮酸激酶，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生有氧糖酵解，這一發(fā)現(xiàn)為腫瘤治療提供了一種新策略。以雷帕霉素靶蛋白為靶點(diǎn)的新藥依維莫司業(yè)已進(jìn)入臨床應(yīng)用，在晚期乳腺癌患者治療中取得了一定的療效。

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（2014-01-20收稿）

（2014-03-03修回）

（本文編輯∶張刡）

Low carbon lifestyle of tumor cells

Yongsheng JIA,Zhongsheng TONG
Correspondence to:Zhongsheng TONG;E-mail:tonghang@medmail.com.cn

The deregulation of cellular energetics is one of the hallmarks of cancer cells.The metabolism of tumor cells is unique in that aerobic glycolysis occurs with increased glycolysis and decreased mitochondrial oxidative phosphorylation,even in the presence of oxygen.The Warburg effect is related to the original observation that proliferating tumor cells consume glucose at a high rate and release lactate,not CO2.In terms of carbon emissions,a low carbon lifestyle exists in tumor cells.This lifestyle represents one such mechanism whereby increased entry of glucose ensures rapid proliferation and sustenance of biological processes critical for proliferation, metastasis,and adaptation,and further proliferation at the metastatic site.The underlying mechanisms involve directing glucose toward biosynthesis,rapid cell energy generation,gene mutation,environmental selection,acid resistance,escape from apoptosis and maintaince of tumor stem cell.

glycolysis,tumor cell,low carbon

10.3969/j.issn.1000-8179.20140147

賈勇圣 醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。研究方向?yàn)槟[瘤干細(xì)胞及腫瘤藥理學(xué)研究。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)青年基金（編號(hào)：81302080）與教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金項(xiàng)目（編號(hào)：20131202120003）資助

佟仲生 tonghang@medmail.com.cn

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